「長壽藥」雷帕黴素背後的瑞士科學家

越來越多的長壽愛好者正在嘗試將雷帕黴素作為抗衰老藥物。 Illustration: Helen James / SWI swissinfo.ch

30多年前，巴塞爾大學分子生物學家麥可‧霍爾(Michael Hall)在研究中發現了一種名為「雷帕黴素靶點」(Target of Rapamycin，簡稱TOR)的基因，這項突破性發現成為多種抗癌藥物研發的基礎。如今，他的開創性成果正推動著醫療健康研究中成長最快、最具營利潛力的領域之一-長壽科學。

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為什麼要報道這個系列

數百年來人類一直在尋找長壽的秘密。近十年中，隨著老齡科學的重大突破和人工智慧等技術的發展，科學家們相信，我們正站在重大突破的門檻上。這項信念推動了新的「長壽運動」在全球興起，在沙烏地阿拉伯、美國和瑞士等地，各類診所和企業應運而生，提供先進檢測、創新療法，以及令人充滿期待的承諾。

瑞士在追求青春常駐的歷史中扮演著重要角色，早在幾個世紀前，全球各地的人們就慕名前來體驗其溫泉療癒的力量。如今，瑞士的健康診所、科學家、投資人和製藥公司共同推動了長壽領域的發展。然而，這波長壽熱潮是否只是噱頭與行銷包裝下的幻象？我們是否真的能延長壽命？又為何如此渴望做到這一點？

本文為系列報導的一部分，聚焦長壽趨勢的崛起及瑞士在其中所扮演的角色。完整系列的文章與影片將陸續推出。

在如今被社群媒體炒熱的「長壽圈」中，麥可·霍爾幾乎無人知曉。他沒有出版過關於老化原因的暢銷書，也未曾參與有關百歲老人秘訣的紀錄片。他既不販賣補充劑，也不宣傳高壓氧或紅光療法-這些都是當下許多「長壽診所」推崇的治療方式。

這位71歲的溫和學者與美國演員羅伯特·德尼羅頗為神似。他告訴瑞士資訊swissinfo.ch，自己保持健康與活力靠的只是基本原則：「運動、良好的飲食、社交互動，也可能還有好的基因」。

考慮到霍爾的研究幾乎徹底改變了我們對衰老機制的理解，甚至為延緩衰老帶來了可能，他卻始終未捲入當下的長壽熱潮，這點實在令人感到驚訝。

1990年代初，他在酵母中發現了一種在細胞裡扮演「斷路器」的基因，它會根據營養狀況調節細胞的生長和代謝。他將其命名為“雷帕黴素靶點”，簡寫作TOR，取名的靈感來自20世紀60-70年代發現的細菌雷帕黴素，這種細菌後被開發為一種廣泛用於器官移植的免疫抑製劑。哺乳動物體內發現的該基因就被稱為mTOR。

TOR同樣影響細胞在老化過程中所發生的各種變化。服用雷帕黴素等藥物會抑制TOR，從而激活自噬作用-這是細胞清理老化受損組織與蛋白質的機制，而這些廢物隨著年齡增長會逐漸在細胞內堆積。

大量研究表明，雷帕黴素能延長多種動物的壽命。如今有一群以美國名醫彼得·阿提亞(Peter Attia)為代表的長壽愛好者，他們的人數還在日益增加。這些人基於霍爾30多年前的發現，正在嘗試將雷帕黴素作為抗衰老藥物來使用。

儘管對長壽領域貢獻卓著，霍爾卻不認為自己是老化的專家。他的研究專注於TOR的基礎科學及其在癌症治療中的應用。他因研究成果屢獲殊榮，但直到2024年，他對老化科學的貢獻才獲得正式肯定。

去年11月，由於在揭示衰老的生物學機制方面作出“開創性貢獻”，他獲得了巴爾贊獎(Balzan Prize)-該獎項每年授予四位在藝術、人文與科學領域有傑出成就的學者。

初涉長壽科學

霍爾第一次接觸長壽科學，是早在他成為科學家以前。他有一位富有而古怪的叔叔立志活到100歲，那時他正在計劃環遊世界採訪“健康的百歲老人”，並為他們進行體檢。隨行的還有霍爾的另一位醫生叔叔，以及麻省總醫院內科主任亞歷山大·李夫(Alexander Leaf)-他也是霍爾的朋友。

「我開玩笑地問，需不需要人幫忙提行李，我叔叔說，當然需要，」霍爾回憶道。當時他剛在北卡羅來納大學完成動物學本科學習，「那是上世紀70年代，根本沒有人像現在這樣談論老化」。

然而那次遠徵卻令人失望。 「我們並沒有發現很多真正健康的百歲老人，」霍爾說。 2013年《紐約時報》( New York Times )刊登李夫訃聞時曾揭露，由國家地理學會資助的這個項目，因一些受訪長者謊報或搞錯年齡而遭受批評。

邁克爾霍爾(Michael Hall) 是巴塞爾大學生物中心mTOR 訊號在生長和代謝中作用研究小組的負責人。 unibas.ch

儘管旅程並無重大發現，但卻在霍爾心中埋下了種子。他表示：「這讓我對老化作為一門科學產生了興趣。」他在1970年代末進入哈佛大學攻讀分子生物學博士，並一直在遠距離地關注該領域的發展。

不過在上世紀8、90年代，衰老研究領域“盡是些胡誅八扯”，不值得他認真對待。「那會兒就像個三環馬戲團，遍地都是奇人怪事。隨便哪個想搞錢的人都自稱是抗衰老專家，」霍爾還記得，有人在各種會議上身穿長袍，裝扮成「時間老人」走來走去。“真正在做抗衰老課題研究的科學家屈指可數。”

重大發現

霍爾最後決定不走長壽研究這條路，而是繼續深耕分子生物學。「我當時想弄清楚蛋白質是被運送進細胞核的機制」，這一機制對了解細胞運作至關重要，他說。這個過程中的各種問題與癌症、病毒感染及神經退化性疾病都有關係。

他在加州大學舊金山分校完成了核蛋白質運輸方向的博士後研究後，希望能另謀發展。瑞奧雙國籍生物化學家戈特弗里德·沙茨(Gottfried Schatz)便說服他，來到巴塞爾大學加入該校的分子生物研究中心(Biozentrum)。

霍爾的研究起初並不順利，直到博士後學生喬·海特曼(Joe Heitman)加入團隊。海特曼建議研究免疫抑制劑藥物的作用機制，以理解細胞從膜到核之間的訊息傳導過程。

當時雷帕黴素等免疫抑制劑藥物「非常熱門，因為它們是醫學革命性突破的基石，」霍爾解釋道。這些藥物能抑制免疫系統攻擊植入的器官，使器官移植變得可行。它們「似乎透過阻斷訊號的核內轉運來減緩免疫細胞的生長。但除此之外，當時人們對其作用機制知之甚少，」霍爾說。

雷帕黴素發現史

麥可·霍爾及其團隊發現TOR基因的過程，始於一次曲折的科學探險。1964年，一群來自加拿大的科學家前往復活節島(Rapa Nui)尋找可能用於藥物開發的特殊微生物，原本的目標是抗真菌藥物。

他們採集了土壤樣本並帶回實驗室，其他科學研究人員在其中一個樣本中發現了一種能夠產生免疫抑制化合物的細菌。該化合物被命名為「雷帕黴素」 ( rapamycin ) ，名字取自「Rapa Nui 」。

此後，美國食品藥物管理局(FDA)核准雷帕黴素作為免疫抑制劑，用於預防器官移植後的排斥反應。雷帕黴素及其衍生物(如艾維莫司，everolimus)後來又被用於多種癌症及其他疾病的治療。

在接下來的十年裡，霍爾團隊透過研究酵母菌中的雷帕黴素，取得了一系列重要發現。他們的首篇重磅論文發表於1991年的《科學》雜誌醫療期刊，首次辨識出兩個先前未知的基因-TOR1和TOR2-在突變後，會使細胞對雷帕黴素產生抗性。

研究團隊隨後測序了這個基因，以識別出其編碼的蛋白質。進一步的研究發現，TOR是細胞生長的核心調控因子，霍爾稱這項發現是他職業生涯最令人欣慰的成果之一。他說：「回頭再看，這種基本的生物機制居然當時沒人了解，真是難以置信。許多疾病，比如癌症，其根源正是細胞生長失控。」

基於這項發現，製藥公司開發出一類被稱為「mTOR抑制劑」的抗癌藥物，其中包括由瑞士諾華公司(Novartis)推出的商品名為飛尼妥(Afinitor)的艾維莫司(everolimus)。

從癌症到長壽

霍爾發現TOR是細胞生長和代謝的關鍵調控因子，這也為揭示老化機制提供了線索。當服用雷帕黴素或進行禁食時，TOR活性下降，細胞的「自清潔」機制-自噬作用-被活化。隨著年齡增長，自噬能力逐漸衰退。缺乏自噬作用，細胞內的受損物質會堆積，引發諸如骨關節炎、神經退化性疾病等老化相關病症。

2003年出現了重大突破，當年瑞士弗里堡大學的科學家發現，抑制蠕蟲體內的TOR基因，其壽命可延長20-30%。霍爾指出：「這個發現意義重大，也為TOR與老化的研究打開了閘門。」

研究人員隨後將雷帕黴素應用於哺乳動物實驗，以驗證該藥物對更接近人類物種的影響。 2009年，美國的研究人員發現，該藥可使雌性小鼠壽命延長14%，雄性延長9%。

儘管研究成果接連出現，霍爾本人並未親自參與TOR與老化的研究。 「我當時有更重要的事要做，TOR與老化的關係就留給『抗老專家』去搞吧。」不過，他對該領域的看法已有轉變。他承認，雖然長壽圈仍有炒作，但科學的嚴謹性已比過去大為提升。

如今，霍爾常作為嘉賓受邀在各類長壽會議上演講，並在相關領域廣受推崇。 2009年諾貝爾化學獎得主、印裔美籍生物學家文卡·拉馬克里希南(Venki Ramakrishnan)在其著作《我們為何會死》(Why We Die)中，將霍爾稱為「當今世界最傑出的在世科學家之一」。

可信的科學

在探索TOR對人類壽命影響這方面，科學界仍有很長的路要走。但由於老化尚未被醫療監管機構認定為一種疾病，臨床試驗便難以進行-這意味著相關藥物無法獲得批准，也難以吸引製藥企業在試驗中投入資金。不過動物研究仍在快速進行，包括一個研究雷帕黴素對狗的抗衰老影響的計畫。

儘管在人類身上的證據仍不充分，但越來越多的長壽愛好者願意「押寶」雷帕黴素。根據一個總結雷帕黴素「早期嘗試者」的線上平台，截至2024年9月，美國已有至少2萬人以口服方式服用該藥，且人數正以每年約300%的速度增長。 《紐約時報》去年9月的一篇報告稱，一些使用者宣稱感受到體重減輕、疼痛減輕等輕微益處。

不過，雷帕黴素也非毫無風險。 「長生不死」運動(Don’t Die)的創始人、知名長壽意見領袖布萊恩·約翰遜(Bryan Johnson)去年12月在Instagram上宣布，他已在試用五年後停用雷帕黴素，原因包括軟組織感染和靜息心率升高等副作用。

儘管如此，一些專家仍持樂觀態度。世界知名抗老研究者、新加坡國立大學教授布萊恩‧甘迺迪(Brian Kennedy)表示：「未來我們或許會有更好的藥物，但就目前在而言，雷帕黴素仍是最有希望的長壽藥物。」迄今為止，雷帕黴素仍是唯一一個在多種物種身上穩定延長壽命的藥物。

霍爾本人並不服用雷帕黴素，但他表示，即便雷帕黴素最後不是“長壽靈藥”，任何一種有望延長我們壽命的藥物“都走不出TOR這條路”。

 (編輯：Nerys Avery/vm/gw，編譯自英文：小雷/xy，繁體校對：盧品妤 )