如何让基因治疗获得市场认可

安全顾虑、患者的怀疑、高昂的价格以及生产过程中的诸多问题使基因治疗陷入困境。 Keystone / Gaetan Bally

当有人罹患重病时，最希望的就是一针下去，百病全消。然而当基因疗法裹挟着人类这样的愿望前来时，大多数患者却不敢、或不能接受。一是因为价格昂贵，二是可能存在极大风险。那么基因疗法，怎样才能走向成功呢？

基因治疗确实是一场医疗领域的革命。然而最近几年致力于治疗严重遗传病的公司却屡屡受挫。如何能让基因疗法继续发展、兑现它的承诺？

5年前基因治疗企业还资金充裕、风光无限。2020年全球细胞与基因治疗领域的投资额(英)外部链接超199亿美元(约合176亿瑞士法郎)，其数额是2019年时98亿美元的两倍，当时的资金是通过首次公开募股、风险资本和其他融资方式获得的。

如今该领域的情况已迥然不同：安全方面的担忧、患者的怀疑态度、高昂的价格，以及生产环节的一系列挑战，都给该行业带来了亏损。

2022、2023年的投资额降至130亿美元以下，不过2024年随着某些审批的通过，以及欧洲临床试验的回暖，投资额再次小幅回升。

尽管一些小型的基因治疗生产商曾颇受资本的青睐，但面对流动性危机，它们也难逃员工被裁、破产或完全退出市场的噩运。这些都反映在媒体关于基因治疗行业危机(英)外部链接的报道中。

“当一种药物表现良好时，人们便会认为‘我们赢了，我们成功了’，”定居美国的医疗创新专家、咨询公司Alcimed总裁Rodolphe Renac表示：“虽然有些基因治疗确实取得了显著成果，但问题依然存在。”

不过罗氏、诺华等瑞士企业仍在为该领域注资，科学界也始终乐观地认为，基因治疗能够治愈疾病。

细胞治疗与基因治疗

细胞治疗和基因治疗常被归为一类，因为这两种疗法均旨在通过细胞或基因层面的改变，来治疗、预防甚至治愈疾病。

细胞治疗是将(可能经过基因改造的)细胞植入患者体内，以恢复其机体功能或抵御疾病。

基因治疗是指通过导入功能性基因或修复缺陷基因，以恢复细胞的正常功能。为了添加或替换基因，许多疗法都会使用病毒载体将遗传物质运输至细胞内。Crispr-Cas9就是一种用于基因编辑的技术。

基因治疗到底要花多少钱？

人们普遍认为，基因治疗彻底改变了我们的医学。通过改变或替换基因、调节基因表达，基因治疗不仅能“治疗”致命的遗传病，甚至还能“一针”(输注)“治愈”，但其最大的壁垒则是“吓死人”的“治愈”价格。

今年1月瑞士的医保公司给付了史上最昂贵的单疗程治疗账单-270万瑞郎（约合2200万人民币），采用了美国CSL Behring公司用于治疗B型血友病的Hemgenix基因疗法。该疗法于2022年以350万美元的定价，刷新了世界上最昂贵治疗方法的纪录。

目前市场上大多数的基因疗法针对的是罕见病，仅影响一小部分人群。有些国家(例如欧盟)将发病率低至1/2000的定义为罕见病。中国在2021年时将新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数少于14万的疾病划为罕见病。目前每年的罕见病患者新增20多万。

生产基因药的企业称，之所以定价如此昂贵、动辄高达数百万，其实理由很充分，因为销量太少。

随着越来越多的基因疗法进入市场，私营保险公司和国家卫生部门这类医疗费用的支付方开始质疑是否能承担相应成本。

有些支付方特别是欧洲和拉丁美洲的，已开始质疑此类报价(英)外部链接，甚至拒绝报销或要求降价。

所以位于波士顿的蓝鸟生物(Bluebird Bio)公司即便在美国获批了3款基因疗法，最终还是退出了欧洲市场，因为它与欧洲的政府达不成报销协议。这3款疗法在美国的定价为每位患者280-310万美元。

“我认为市场已经意识到，为单一疗法一次性支付数百万美元根本不可行，”Lyfegen公司的药类合同顾问Daniel Parle表示，这家位于巴塞尔的企业为全球药品的价格管理提供解决方案。

制药商们认为，基因治疗不仅能挽救生命，还能让家庭和医疗系统避免为患者终身支付高昂的治疗费用。

但Parle谈到：“要衡量基因治疗的真正价值，是很困难的，不同的决策者、预算和费用记录系统都有不同的侧重点。”

在评估时还要考虑到，基因治疗往往需要进行多次筛查测试，要在严苛可控的输注环境中进行，还需经过特殊培训的技术人员密切监测，这些都会产生成本。

患者接受基因治疗的相关费用，直接与制药商高昂的生产成本挂钩。生产用于将遗传物质导入细胞的病毒载体目前尚无 “标准配方”，这些费用都很昂贵。

全球咨询公司罗兰贝格（Roland Berger）估计(英)外部链接，单剂基因治疗的生产成本可能高达100-200万美元。

风险与收益的权衡

关于基因治疗本身的疗效和风险，目前仍存在很大的不确定性。

今年2月美国“MeiraGTx”企业对外报道(英)外部链接，其基因疗法让11名先天失明的儿童重获光明。

一些基因疗法如瑞士诺华公司针对罕见神经肌肉疾病-脊髓性肌萎缩症研发的Zolgensma，已改变了患者的生活。

然而，并非所有患者都能同等受益。对于出现脊髓性肌萎缩症状前就接受Zolgensma治疗的儿童，其效果明显优于那些在后期才接受治疗的。部分患者还有严重副作用，例如急性肝衰竭。

“当人们在五年前投资这一领域时，忽视了一些安全问题，”Renac说：“所有的新疗法都有风险，但基因疗法的风险更大，因为它太昂贵了”。

还有其他使用Crispr-Cas9基因疗法的，会在特定位置切割DNA，并纠正或插入新的基因。

根据中国媒体报道，2016年《自然》杂志官网曾刊发消息：中国科学家有望开展全球首个Crispr-Cas9基因编辑临床试验，试验由四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授带队进行。

2020年4月27日，卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在《自然医学》杂志上。

专家认为，这些疗法会给患者带来长久疗效，但也可能导致非预期的基因改变。

到目前为止，美国和欧洲的药品监管机构仅批准了一种基于Crispr的疗法Casgevy，用于治疗镰状细胞贫血。

但疗效能持续多久仍不确定。关于Zolgensma的最新数据显示，许多儿童在接受治疗十年后仍有良好效果。

但有些研究人员推测，随着细胞的死亡与分裂，基因疗法的效果可能会减弱，患者需要再次给药。

鉴于这些不确定性，并非所有患者和医疗工作者都接受此项技术。例如有些疾病如血友病(Hämophilie)，已经存在成熟且简单适用的治疗方法，短期内成本更低，长期疗效也已得到验证，人们并不愿改弦更张。

“人们对于新型一次性的治疗方法，态度总是有些犹疑，” 专门研发Crispr的生物科技公司Casyme的首席执行官Monika Paule在2月于苏黎世举行的萨克斯(Sachs)生命科学首席执行官论坛上表示。

“特别当人们已习惯一种连续的、可维持正常生活的治疗方式时，患者总倾向于选择他们所熟悉的”。

患者还有其他顾虑，例如一旦选择基因疗法，通常就不能再接受其他治疗-即使基因疗法无效。

“为基因疗法赢得患者，让患者信任，这点比我们想象得更难，”Renac说：“一些大型药企将基因疗法同其他药品一样商业化，但它其实需要不同的途径和方式来接触患者和医疗服务提供者”。

办法总比问题多

面对这些挑战有些企业已打起了退堂鼓。今年2月美国辉瑞制药宣布将停止已获美国监管机构批准的治疗B型血友病的基因疗法Beqvez，此后在辉瑞的业务范畴中不再有进行中的基因治疗项目。

但与美国辉瑞的态度相反，根据中国媒体的报道，中国推出的首个遗传病的基因治疗产品，正是今年4月国家药品监督管理局正式批准上市的血友病B的基因治疗药物(信玖凝)，这也是亚洲首款、全球第三款血友病B的基因治疗药物。但要进入实际应用阶段，似乎还为时尚早。

瑞士的制药企业罗氏近年来从其研发管线(Pipeline)中至少剔除了3种基因疗法。2023年，罗氏制药的首席执行官Teresa Graham在电话会议上向媒体表示：“基因治疗领域的研发非常困难”，“开发一种可以发挥最大效用、且疗效持久的疗法，”一直都是很有挑战的。

罗氏将继续“下注”基因治疗，只是更具选择性。去年10月，这家巴塞尔的企业与基因技术公司Dyno Therapeutics签署协议，欲借助人工智能加速基因疗法的研发。

罗氏向Dyno Therapeutics预先支付了5000万美元，若进展顺利，总投资预计超过10亿美元，款项将以阶段性付款和技术使用费的形式投入。

瑞士诺华公司去年宣布收购Kate Therapeutics，这是一家4年前成立的生物技术初创企业，针对罕见遗传性肌肉疾病已研发出2种早期阶段的基因疗法。这笔交易价值可能高达11亿美元。

当研究人员和制药商致力于研发更安全、有效的基因疗法时，市场也提供了一些解决之道。

根据Lyfegen公司今年3月发布的一份报告(英)外部链接，大多数国家和保险公司在支付基因疗法治疗费用时，都采用了风险分担机制。在某些情况下，保险公司仅在患者达到特定疗效时才为治疗买单。

Lyfegen的Parle表示，随着人工智能的发展，以及数据监测及分析工具的使用，人们可以全面理解某种特定药物对于整个医疗系统的影响。与此同时，业界也开始重视与患者及医疗界的沟通和互动，并理解他们的担忧与顾虑(英)外部链接。

专家Renac指出：“基因疗法能为患者带来显著疗效，但在当前阶段仍有风险。它们是突破性的、崭新的，但也伴随着高风险”。

(编辑：Virginie Mangin/ts，编译自德文：宋婷/xy)