Как учёный из Базеля совершил революцию в биомедицине

Глобальное сообщество энтузиастов, принимающих рапамицин в надежде замедлить старение, превращается в мировой феномен. Этот препарат подавляет активность белка mTOR, ключевого регулятора клеточного роста и метаболизма. Illustration: Helen James / SWI swissinfo.ch

Более 30 лет назад молекулярный биолог Майкл Холл (Michael N. Hall) из Базельского университета совершил открытие, которое до сих пор определяет траекторию развития науки в области молекулярной биологии: он идентифицировал белок TOR, регулятор процессов клеточного роста и метаболизма. Сначала это открытие стало основой разработки противоопухолевых препаратов, но это было только начало.

Сегодня фундаментальные выводы Майкла Холла лежат в основе одной из самых стремительно развивающихся областей биомедицины — науки о долголетии. Именно понимание характера «сигнального пути» механизма mTOR дало ученым возможность до конца понять, как регулируются клеточные процессы, связанные со старением, открыв при этом путь к разработке потенциальных антивозрастных терапевтических препаратов. Эксперименты с торможением (ингибированием) вредных процессов при помощи механизма mTOR, включая приём рапамицина, стали теперь стандартом в работе биотехнологических стартапов и клиник здоровья и долголетия по всему миру.

Майкл Холл (Michael N. Hall) — почти незаметная фигура на фоне медиаперсон из социальных сетей, разжигающих «хайп» вокруг тем, связанных со здоровьем, красотой и долголетием. Он не публиковал книг, не появлялся в документальных фильмах, он не рекламирует гипербарическую оксигенацию или терапию инфракрасным светом. У него нет личного бренда, нет бизнеса по продаже БАДов или блога с советами о том, как обрести вечную молодость. Поразительно похожий на Роберта Де Ниро, 71-летний ученый остаётся в стороне от всего этого шума — и это несмотря на то, что именно его открытия и положили начало многим из современных подходов в области противодействия старению.

Более того, открытие белка и механизма mTOR командой Майкла Холла стало одним из эпизодов удивительно запутанной истории, начавшейся ещё в 1964 году. Тогда группа канадских ученых-исследователей отправилась на остров Пасхи (Рапа-Нуи) в поисках редких микробов, способных стать основой для новых противогрибковых препаратов. Один из образцов почвы, собранный во время экспедиции, позже передали в лаборатории для дальнейшего анализа.

В нём учёные обнаружили бактерии, вырабатывающие вещество с выраженным иммунодепрессивным эффектом. Это соединение получило название рапамицин — в честь места, где был найден его природный источник. Позднее препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в качестве препарата для предотвращения отторжения органов при и после трансплантации. Со временем рапамицин и его производные стали применять и в терапии некоторых видов рака, а также в лечении других заболеваний, связанных с избыточной активностью иммунной системы (аутоиммунные заболевания).

В стороне от ажиотажа

То, что Майкл Холл остаётся в стороне от нынешнего ажиотажа, выглядит особенно парадоксально, — ведь именно его открытия, по признанию коллег, существенно изменили наше представление о старении и возможных способах его замедления. В начале 1990-х годов, изучая дрожжи, Майкл Холл обнаружил ген, действующий в клетке в качестве «внутреннего переключателя»: он регулирует рост и метаболизм, реагируя на показатели наличия питательных веществ в организме. Учёный назвал этот ген Target of Rapamycin — TOR — как раз в честь рапамицина. Когда аналогичный механизм был обнаружен и у млекопитающих, то он получил обобщенное название mTOR — mechanistic Target of Rapamycin.

Майкл Холл (Michael N. Hall) — руководитель исследовательской группы, открывшей белок mTOR (mechanistic Target of Rapamycin), участвующий в регуляции клеточного роста, деления и метаболизма. Нарушения в его работе связаны с различными заболеваниями, включая рак, диабет и сердечно-сосудистые патологии. Сиролимус, или рапамицин, — иммунодепрессант, применяемый для предотвращения отторжений органов при трансплантации, часто используется при трансплантациях почек. Biozentrum, Uni von Basel

Как выяснилось, mTOR управляет в том числе и теми клеточными процессами, которые связаны со старением. Подавление их активности, в том числе с помощью рапамицина, активирует аутофагию — внутреннюю систему очистки, позволяющую клетке избавляться от своих повреждённых компонентов и вредных белков, накапливающихся с возрастом. Исследования всё чаще подтверждают: рапамицин действительно способен продлевать жизнь. Уже выросло целое поколение энтузиастов долголетия, ставящих на самих себе эксперименты с рапамицином в качестве потенциального антивозрастного препарата. В основе же всех этих трендов и подходов лежит открытие, сделанное Майклом Холлом уже более тридцати лет назад. Специалистом по старению, впрочем, ученый себя не считает. Он по-прежнему сосредоточен на фундаментальных исследованиях «сигнального пути» TOR и его роли в терапии онкологических заболеваний.

Уточним, что сигнальный путь — это как бы внутренняя система телеграфной связи клетки, которая получает сигнал (например, от гормона, питательного вещества или стрессового воздействия) и передаёт его дальше, вызывая нужный ответ: деление, рост, выработку белков, самоочистку (аутофагию) и т. д. За годы научной работы Майкл Холл был удостоен множества наград, но признание именно в области долголетия пришло к нему только в 2024 году, когда он получил премию Бальцана — одну из самых престижных международных наград в области гуманитарных и естественных наук — за «новаторский вклад в понимание биологических механизмов старения». Премия Бальцана была учреждена в 1961 году в память об итальянском журналисте и меценате Эудженио Бальцане* (1874–1953).

Кто понесёт чемоданы?

Впервые Майкл Холл соприкоснулся с темой старения задолго до того, как стал учёным. Его дядя — обеспеченный и эксцентричный человек — хотел непременно дожить до ста лет и задумал кругосветную экспедицию, чтобы обследовать «энергичных столетних людей» и спросить, как им удаётся жить долго и сохранять здоровье. К нему присоединились его брат, врач по профессии, и друг семьи Александр Лиф (Alexander Leaf) — заведующий отделением Массачусетской клиники общего профиля. «Я в шутку спросил, не нужен ли им кто-нибудь, кто понесёт чемоданы. Дядя ответил: „Конечно“. Это были 1970-е годы. О старении почти никто не говорил так, как говорят сегодня», — вспоминает Майкл Холл, который тогда только что получил степень бакалавра по зоологии в Университете Северной Каролины.

Результаты экспедиции оказались довольно скромными. «Мы не нашли уж очень большого числа активных столетних людей», — рассказывает Майкл Холл. В некрологе Александра Лифа, опубликованном в газете The New York Times в 2013 году, отмечалось, что эти поездки, спонсированные Национальным географическим обществом, и их результаты подвергались критике. Выяснилось, что некоторые участники опросов, утверждавшие, будто им сто и более лет, либо вводили учёных в заблуждение, либо сами были дезинформированы о своём возрасте. Но, несмотря на разочарование, поездка Майклу запомнилась: «Она пробудила мой интерес к старению как научной проблеме». В конце 1970-х он получил степень PhD по молекулярной биологии в Гарвардском университете, но интерес к теме сохранился. По его словам, в 1980–1990-х годах в этой сфере было «слишком много чепухи».

«Это было похоже на цирк: арена, и повсюду по ней бегают сумасшедшие. Кто угодно с улицы мог объявить себя экспертом по старению — главное, чтобы это приносило деньги», — вспоминает он. На некоторых научных конференциях ему даже попадались участники с накладными бородами в комичном образе персонифицированного времени, которое никого не щадит. «Настоящих учёных в этой области тогда почти не было». В итоге учёный решил, что исследования в области механизмов старения — это не его путь, и сосредоточился на молекулярной биологии. «Меня интересовало, каким образом функционируют здоровые клетки и каким — больные. Сбои в механизмах с участием белков как раз ведь и связаны с такими патологиями, как рак, вирусные инфекции и нейродегенеративные расстройства».

О мышах и червях

После стажировки в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, где он изучал, как белки проникают в ядро клетки, Майкл Холл решил продолжить работу в совершенно новой научной среде. Ему повезло: швейцарско-австрийский биохимик Готфрид Шац пригласил его присоединиться к Институту молекулярной биологии Biozentrum при Базельском университете. Первые шаги этого НИИ были не самыми удачными, но всё изменилось, когда в команду пришёл Джо Хайтман (Joe Heitman). Чтобы понять, каким образом сигналы с поверхности клетки передаются в её ядро, Джо Хайтман для начала предложил изучить, как действуют иммунодепрессивные препараты, такие как рапамицин.

«Тогда они были символом настоящей революции в медицине, ведь эти средства сделали возможной трансплантацию органов. Рапамицин каким-то образом замедлял иммунные ответы клеток, блокируя передачу сигналов в ядро, при этом мы почти ничего не знали о том, как этот механизм работает конкретно». В течение следующего десятилетия команда Майкла Холла, исследуя воздействие рапамицина на дрожжевые клетки, сделала ряд ключевых открытий. Первым крупным результатом стала публикация в журнале ScienceВнешняя ссылка в 1991 году: учёные описали два неизвестных ранее гена — TOR1 и TOR2, мутации в которых делали клетки устойчивыми к рапамицину. Секвенировав один из этих генов, ученые определили кодируемый им белок. Дальнейшие эксперименты показали, что TOR играет роль центрального регулятора клеточного роста — открытие, которое Майкл Холл называет одним из самых значимых в своей карьере.

Это открытие стало основой для разработки нового класса противоопухолевых препаратов — ингибиторов mTOR, в числе которых находится препарат эверолимус, продаваемый как Afinitor. Исследования Майкла Холла помогли ученым и медикам не только усовершенствовать лечение раковых опухолей, но и начать более глубоко понимать саму природу старения. Ключевой же прорыв произошёл в 2003 году: учёный из Университета Фрибура в Швейцарии обнаружил, что подавление белка TOR у круглых червей увеличивает продолжительность их жизни на 20–30%. «Это было по-настоящему грандиозное событие», — вспоминает Майкл Холл. Затем учёные начали испытывать рапамицин на млекопитающих, генетически близких к человеку. В 2009 году американские ученые выяснили, что этот препарат продлевает жизнь самок мышей на 14% и на 9% жизнь самцов.

«Есть задачи поважнее»

Но даже и тогда Майкл Холл напрямую не стал заниматься вопросами старения. «Я считал, что у меня есть задачи поважнее, а эксперты по старению сами разберутся с белком TOR», — говорит он. Со временем его отношение к этой области, однако, изменилось. Вокруг долголетия по-прежнему много лишнего шума, но ученый подчеркивает: сегодня за этой темой стоит уже куда более основательная наука, чем раньше. Его регулярно приглашают выступать на конференциях, посвящённых проблемам старения, в сообществах желающих стать долгожителями его открытия называют «поворотными событиями в истории науки».

В своей книге Why We Die: The New Science of Ageing and the Quest for Immortality («Почему мы умираем: новая наука о старении и поиске бессмертия») Венки Рамакришнан (Venki Ramakrishnan), индийско-американский биолог и лауреат Нобелевской премии по химии 2009 года, назвал Майкла Холла «одним из самых выдающихся из ныне живущих учёных». А между тем в том, как именно белок TOR влияет на продолжительность жизни человека, остается много неясностей. Клинические испытания антивозрастных препаратов сталкиваются и с юридическими препятствиями, ведь как таковое старение не признано заболеванием. Это значит, что отсутствуют и административные механизмы регистрации лекарственных препаратов, направленных на замедление этого процесса. Одно это уже заметно снижает степень заинтересованности фармацевтических компаний инвестировать в эту сферу.

Тем не менее исследования продолжаются — прежде всего на животных. Один из актуальных проектов изучает возможный антивозрастной эффект, вызываемый воздействием рапамицина на организм собак. По оценкам одной из онлайн-платформВнешняя ссылка «свидетелей секты рапамицина», по состоянию на сентябрь 2024 года в США препарат в форме таблеток принимали не менее 20 000 человек. Их численность ежегодно увеличивается примерно в три раза. Некоторые из членов этого сообщества утверждают, что уже ощутили умеренные улучшения — от снижения веса до купирования хронических болевых синдромов. Рапамицин, однако, не лишён и побочных эффектов. Брайан Джонсон — один из самых известных представителей «сообщества долгожителей» и основатель движения Don’t Die — в декабре 2024 года заявил в сети Instagram, что после пяти лет регулярного приёма он прекратил употреблять этот препарат по причине осложнений (инфекция мягких тканей и учащённое сердцебиение даже в состоянии покоя). Несмотря на это, многие специалисты сохраняют осторожный оптимизм.

​«Со временем, вероятно, появятся более эффективные препараты, но пока рапамицин остаётся наиболее перспективным средством в области долголетия», — говорит Брайан Кеннеди, ведущий исследователь процессов старения, работающий в Национальном университете Сингапура. Сам Майкл Холл рапамицин не принимает, но он убежден: даже если конкретно это лекарство и не станет универсальной формулой долголетия, путь к ней всё будет неизбежно лежать через изучение белка TOR. В интервью порталу SWI swissinfo.ch он в ответ на нашу настоятельную просьбу все-таки в итоге описал собственный скромный рецепт устойчивого здоровья и долголетия: «Физическая активность, сбалансированное питание, социальные связи — и, возможно, хорошие гены».

Русскоязычная оригинальная версия материала подготовлена, адаптирована для целевой аудитории, выверена и научно отредактирована русскоязычной редакцией SWI / ип / нк / ап.

*Примечание

Эудженио Бальцан (Eugenio Balzan; 1874–1953) был итальянским журналистом и предпринимателем. Он начал свою карьеру в миланской газете Corriere della Sera, где прошёл путь от редактора до генерального директора и совладельца издания.

В 1933 году Э. Бальцан эмигрировал в Швейцарию, где продолжал заниматься благотворительной деятельностью. В 1950 году он вернулся в Италию. В память о нём его дочь Лина Бальцан в 1957 году основала Международный фонд, который с 1961 года присуждает премию Бальцана за выдающиеся достижения в области науки и культуры.

Читайте также:

Поиск вечной жизни занимает людей с древности — Швейцария играет в этой сфере ключевую роль. Универсальный «секрет неувядающей молодости» пока еще не раскрыт, но Альпийская республика давно стала одним из мировых центров рынка препаратов, терапий и цифровых устройств, которые, по заявлениям компаний-производителей, замедляют старение и помогают жить дольше и дольше оставаться здоровыми.