瑞士在開發癌症免疫療法領域到底處於什麼水準？

2019年1月10日，在瑞士洛桑大學附屬醫院(CHUV)癌症研究實驗性療法中心腫瘤科的免疫療法細胞生產實驗室裡，一位操作員正手持隔離器工作。 Keystone / Laurent Gillieron

免疫療法於近年來被標榜為癌症治療的未來走向、攻剋癌症的終極武器，瑞士的研究團隊們也在不斷探索全新的、更為高效或低副作用的治療手段。然而，他們想要將最新研究成果應用到癌症病人身上，這一過程絕非一帆風順。

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翻閱近十年來的報章雜誌，我們不難發現，不少接受過實驗性免疫療法的晚期癌症患者，或腫瘤消失、或末期症狀及生存率得到顯著緩解和控制的驚人經歷屢屢躍上媒體。癌症免疫療法，簡而言之，就是通過啟動癌症患者身體的免疫系統，為他們提供了“自救式”幫助。免疫療法的目的，不是像傳統的化療或放療那樣直接殺傷、攻擊癌細胞，而是通過利用人體自身或實驗室裡研發出的藥物來刺激、增強或抑制免疫反應，改變免疫系統的固有工作方式-譬如消除免疫系統的自然抑制功能，從而幫助它更為精準地識別和攻擊癌細胞。

截至目前，已有各種臨床前研究和臨床試驗外部链接表明，癌症免疫療法能夠有效提高患者的生存率，從而延長他們的預期壽命。不僅如此，很多癌症患者的免疫系統在接受治療的過程中已經學會了在癌細胞再度出現時精準定位並對其發起攻擊，這種所謂的“免疫記憶”能讓免疫系統針對腫瘤細胞具有持續的殺傷力，一定程度上能發揮預防癌症復發的作用，從而讓已治癒的患者在更長時間內免遭癌症的再度侵襲。此外，由於免疫療法僅瞄準免疫系統，並不針對身體的所有細胞，因此與傳統的化療(即採用抗癌藥物-包括分子靶向藥物-進行治療)、放療相比，總體而言引起的副作用相對輕微。

儘管如此，目前所批准採用的免疫療法對大約三分之二的癌症患者外部链接沒有療效，且只適用於某些類型的癌症，比如乳腺癌、胃癌、食道癌、宮頸癌等。這意味著，許多患者在接受免疫療法後根本沒有反應，或者即便有反應，效果也是暫時的。研究人員們還依然在冥思苦想，探究其中的原因。在瑞士，一個研究小組或許已經發現了一條線索。

馬拉松長跑中的“癌症殺手”

一種科研界普遍認同的解釋是，T細胞-一種人體免疫系統中在識別和摧毀癌細胞方面發揮關鍵作用的淋巴細胞，也就是白血球的亞型-在滲入腫瘤、與癌細胞的長期對抗中會變得疲憊不堪，直至體力耗盡；此時，損耗嚴重、筋疲力竭的T細胞已失去了滲入腫瘤的能力，因此無法繼續摧毀癌細胞、遏制腫瘤發展。這種現像在學術上被稱為“T細胞耗竭”，是癌症免疫療法當前面臨的主要障礙之一。洛桑聯邦理工學院(EPFL)的免疫工程學副教授唐力解釋稱，T細胞在攻擊癌細胞的過程中所存在的代謝失衡的問題，意味著T細胞耗竭的速度要遠遠超過其再生的速度，因此它們無法重新成為有效的癌症殺手，再次奔赴抗癌戰場。

為了讓耗竭的T細胞重新恢復動力， 從洛桑聯邦理工學院的學企聯合研創公司萊芒生物科技(Leman Biotech)已研發出一種可與其他免疫療法藥物協同使用、經過工程化改造過遺傳性狀的人工增效蛋白，並將其命名為白細胞介素-10-Fc。身為萊芒生物科技公司聯合創始人之一的唐力將這種蛋白的機制幽默地描述為“為T細胞設計的代謝健身”。目前採用的各種免疫療法，普遍是通過各種方式去刺激T細胞，加快其新陳代謝、從而加速攻擊癌細胞。 “就好比給一群人不間斷地提供紅牛、咖啡因，讓他們在百米衝刺中跑得更快，但這麼做的後果就是這群人很快就會體力耗竭、筋疲力盡，”唐力說。

他所領導的團隊則將研究重點放在如何讓T細胞保持冷靜、轉而進行長時間的緩和運動上。 “我們要做的是讓T細胞的代謝維持在平衡狀態，在與癌細胞作戰的過程中更持久地去跑一場馬拉松。”該團隊研發的人工增效蛋白，正是致力於此。利用小鼠進行的臨床前實驗結果表明外部链接，這種蛋白能夠顯著提高用於治療某些類型癌症的免疫療法藥物的有效性；當把這種蛋白與T細胞輸入療法或者免疫檢查點抑制劑聯合使用時，無論將哪種人類腫瘤移植到實驗白老鼠體內，實驗白老鼠癌症的康復率均接近90%。

最具潛力的癌症免疫療法類型

T細胞輸入療法(Adoptive T-cell transfer therapy)，也被稱為CAR-T細胞療法(CAR-T cell therapy)，能提高患者自身包括T細胞在內的部分白細胞對抗癌症的自然能力。在治療過程中，需要首先從腫瘤患者體內提取免疫活性細胞；針對該患者腫瘤最具活性的免疫細胞會在實驗室內經過選擇、功能鑑定，從而讓其針對患者的癌細胞具有更強的攻擊力；隨後再進行大批量培養擴增，並最終通過靜脈注射的方式回輸到患者體內。

免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors)則是通過阻斷人體免疫系統的一個正常部分-免疫檢查點，從而解除癌細胞導致的“剎車”，再次啟動免疫細胞功能，讓其在攻擊癌症時能夠作出更強烈的反應。

由洛桑聯邦理工學院(EFPL)學企聯合研創公司研發的人工增效蛋白，就相當於一款能提高上述兩種癌症免疫療法實際療效的助推劑。

從實驗室到臨床

這種癌症免疫療法增效蛋白，並非科研學術界於近期在重新定向免疫系統對抗癌症領域取得的唯一進展。根據學術期刊《自然-癌症》(Nature Cancer)日前發表的一篇社論(英)外部链接介紹，當前，全世界範圍內已有數十種免疫療法獲批，正在進行的癌症免疫療法人體臨床試驗更是多達數千項，其中絕大多數試驗都集中在對抗胃癌、肝癌、胰腺癌等實體瘤上。截至目前，癌症免疫療法市場規模已發展到300億美元(英)外部链接的量級，並且還在迅速增長擴張。

然而，只有15%-60%的癌症患者在接受免疫檢查點抑制劑治療後反應良好，另一部分患者則完全沒有反應。更準確地說，在接受免疫檢查點抑制劑治療的不同類型實體腫瘤患者中，有療效的僅佔15%-30%；而涉及到黑色素瘤，也只有45%-60%的患者會對該療法有反應。這意味著，大批患者依然無法從該療法中受益。

由美國衛生研究所下屬美國國立醫學圖書館與美國食品藥品監督管理局(FDA)聯合運行的臨床試驗資料庫clinicaltrials.gov(英)外部链接，是目前全球最大的臨床試驗註冊庫，收錄了全球各地由國家撥款或私募經費資助的已經結束、正在進行中以及計畫開展的各項臨床研究試驗。如今，該網站註冊匯總的CAR T-細胞免疫療法已多達800多項，其中大多集中於治療實體瘤。與之形成鮮明對比的是，迄今只有5項CAR T-細胞免疫療法被美國食品藥品監督管理局批准用於治療某些類型的血癌，而且經該療法治療後的血癌患者，90%都會復發。截至目前，還沒有一項CAR T-細胞免疫療法獲批用於治療實體瘤。

日內瓦大學附屬醫院腫瘤科主任皮埃爾-伊夫·迪特里希(Pierre-Yves Dietrich)在接受瑞士資訊採訪時表示，在癌症免疫療法研發進度方面，瑞士可以說與美國不相上下。

他指出，瑞士研究人員也將CAR T以及其他細胞免疫療法視為最具前景、最有希望的癌症治療策略。到目前為止，瑞士藥物監督管理局(Swissmedic)已批准在瑞士使用6種CAR T-細胞免疫療法。儘管如此，該機構新聞發言人亞歷克斯·約斯蒂(Alex Josty)在談到“免疫療法”這一概念和其具體療效時顯得頗為謹慎，他表示，目前在瑞士獲批授權使用的CAR T-細胞免疫療法“旨在增強(患者)免疫力，它並不完全符合癌症免疫療法的既定定義。”

迪特里希也強調指出，免疫療法在癌症治療領域目前還依然處於初始起步階段；正如上個世紀50年代開發問世的第一批癌症化療藥物，如果拿目前所使用的化療藥與之相比，在療效上可謂存在天壤之別。據他預測，癌症免疫療法的研發進程，也將會遵循和當年化療藥物相似的、緩慢的上升曲線，但他依然對其前景持樂觀態度。

“我們應該對未來幾年能夠出現新型化合藥物和新的治療策略充滿希望，”他說道。

審慎但緩慢的審批流程

近年來，瑞士藥物監督管理局收到的各種癌症免疫療法臨床試驗申請在數量上有了大幅增加，特別是針對腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs，tumour-infiltrating lymphocytes)的臨床試驗。不過，與美國或日本等已經針對CAR T-細胞免疫療法引入了快速審批機制的國家相比，瑞士藥物監督管理局在將癌症免疫療法推進臨床試驗階段上似乎顯得更為審慎。 “癌症免疫療法藥物是非常複雜且具有高風險的產品，”約斯蒂說。在審核授權過程中，該機構會對臨床前試驗收集到的所有數據進行仔細、全面的評估，從而確定該療法對患有其他潛在病症、並且此前可能已經接受過其他治療的患者會產生哪些益處和風險。

萊芒生物科技公司目前已籌集到足夠的資金來開展下一步的臨床試驗，而且他們還為這種新開發的療法申請到了國際專利。 “我們已經花費了五年時間在實驗白老鼠身上完成了多輪臨床前研究，已證明該藥物的可行性，”唐力介紹稱。但鑑於瑞士複雜而耗時漫長的審批流程，他們研發出的人工增效蛋白可能還需要好幾年的時間才能進入下一個階段的人體臨床試驗。

在迪特里希看來，瑞士現行的癌症免疫療法審批程序的確很繁雜，但他認為理應如此。 “我們從未在如此之短的時間內取得過如此之大的研發進展、如此之多的研發成果，而且這種情況還將在未來十年持續下去，”他說：“要知道，在保護患者和迅速採用全新療法之間找到那個平衡點，是非常微妙的。”

（編輯：Sabrina Weiss和Veronica DeVore）