A corrida para lançar um comprimido para perda de peso

Pesquisadores continuam em busca de comprimidos, há muito considerados o Santo Graal da medicina para perda de peso devido à conveniência da administração oral e ao fato de muitas pessoas acharem as injeções desagradáveis. Keystone / Gaetan Bally

Apesar do sucesso com medicamentos injetáveis, as multinacionais farmacêuticas investem no desenvolvimento de comprimidos, há muito considerados o "Santo Graal" da medicina para a obesidade.

Durante a I Guerra Mundial, as mulheres que trabalhavam em fábricas de munições começaram a perder peso drasticamente. Essas mulheres, conhecidas como “Garotas Canário”, manuseavam uma substância química tóxica amarela chamada DNP, que acelerava o metabolismo e permitia que seus corpos queimassem gordura mais rapidamente.

Em pouco tempo, as empresas farmacêuticas começaram a vender DNP, abreviação de 2,4-dinitrofenol, em comprimidos. A demanda por um medicamento para emagrecer era tão grande que as vendas dispararam, embora em altas doses os comprimidos causassem catarata, lesões na pele e até morte.

Desde extratos de tireoide animal no final do século 19 até os supressores de apetite fen-phen (fenfluramina/fentermina) da década de 1990, o desejo insaciável das pessoas de emagrecer as levou a experimentar uma infinidade de drogas desaconselháveis.

Por que publicamos o artigo?

Os mais recentes medicamentos para perda de peso estão a transformar a forma como a indústria farmacêutica desenvolve e comercializa fármacos, tanto a nível global como na Suíça. Atualmente, bilhões de dólares são investidos na pesquisa e criação de novas terapias contra a obesidade. A multinacional Roche, com sede em Basileia, está entre as empresas que competem pelo desenvolvimento de um comprimido para perda de peso. Clique aqui para ler mais artigos sobre a indústria farmacêutica suíça.

Box acrescentado pela Swissinfo

Ao mesmo tempo, cientistas têm se empenhado em criar medicamentos seguros para tratar a obesidade. A demanda só aumentou com o crescimento da prevalência da obesidade em adultos, que dobrou desde 1990, causando enormes danos à saúde das pessoas e custos exorbitantes para os sistemas de saúde.

Os cientistas finalmente fizeram um avanço com os medicamentos injetáveis para perda de peso Wegovy e Zepbound, aprovados nos EUA em 2021 e 2023. Mas os pesquisadores continuaram a busca por comprimidos, há muito considerados o Santo Graal da medicina para perda de peso devido à conveniência da administração oral e porque muitas pessoas consideram as injeções desagradáveis.

O desafio é muito maior do que parece. Pesquisadores passaram décadas investigando maneiras de contornar um sistema digestivo que tenta degradar os medicamentos e impedir sua ação. Somente nos últimos dois anos, grandes empresas farmacêuticas, incluindo Pfizer, Amgen e Roche, descartaram potenciais pílulas para obesidade após resultados decepcionantes em testes clínicos.

Mas este ano o problema pode ter sido resolvido. Tanto a farmacêutica dinamarquesa Novo Nordisk quanto a americana Eli Lilly, fabricantes do Wegovy e do Zepbound, respectivamente, relataram resultados positivos em testes clínicos de seus medicamentos e esperam obter sua homologação no próximo ano. Sam Ulin, sócio da consultoria de ciências da vida ClearView Healthcare Partners, afirma que os medicamentos representam um “crucial passo adiante”.

“Os medicamentos injetáveis estabeleceram a perda de peso sob prescrição médica como prática padrão, e agora os medicamentos orais podem torná-la comum e rotineira”, afirma ele.

Espera-se que os comprimidos para emagrecer se tornem medicamentos de grande sucesso, com estimativas que variam entre um quinto e um terço dos mais de 100 bilhões de dólares previstos para serem gastos anualmente em medicamentos para obesidade a partir de 2030. Eventualmente, eles poderão abrir caminho para que outras empresas quebrem o duopólio da Novo e da Lilly, que dominam o mercado.

Mas ainda há controvérsias sobre se os comprimidos serão revolucionários ou apenas uma alternativa de nicho. Os pacientes têm demonstrado uma surpreendente adaptação às injeções e, dentro de alguns anos, os comprimidos terão que competir com versões mais baratas e sem patente dos medicamentos atuais.

Assim como os investidores ficaram apreensivos com a possibilidade de o atual mercado de emagrecimento não ser tão promissor quanto esperavam inicialmente, o que fez com que as ações da Novo despencassem no último ano, alguns temem que o lançamento dos primeiros comprimidos acabe não sendo propriamente transformador.

Mas os comprimidos podem mostrar uma adaptabilidade útil que as injeções não possuem. Grandes concorrentes da Novo e da Lilly estão investindo em medicamentos orais para a obesidade porque acreditam que podem combiná-los com medicamentos para doenças comuns em áreas onde já comercializam medicamentos, como para doenças cardíacas ou renais.

Sharon Barr, vice-presidente executiva de pesquisa e desenvolvimento biofarmacêutico da AstraZeneca, afirma que os comprimidos para emagrecer têm “o potencial de mudar radicalmente a forma como utilizamos esses tratamentos [para a obesidade]”.

“Se pensarmos nesses tratamentos apenas como uma solução para a obesidade, estaremos ignorando a natureza interconectada dessa doença”, afirma ela. “Eles serão mais convenientes, mas, mais importante, eles abrem a possibilidade de novas combinações de doses fixas que podem tratar múltiplas doenças metabólicas, cardiovasculares e renais.”

Longa jornada

Foi uma longa jornada para se chegar perto dessa visão; uma jornada que começou na década de 1990. Naquela época, cientistas focados na busca por tratamentos para diabetes começaram a experimentar com o hormônio GLP-1, que causa a liberação de insulina e atenua as flutuações nos níveis de açúcar no sangue. Quando seus ratos começaram a perder peso, eles descobriram que o GLP-1 reduz o apetite.

Os medicamentos GLP-1 superaram os problemas das gerações anteriores de medicamentos para perda de peso. Eles funcionam, sendo que os pacientes geralmente perdem entre 15 e 20% do peso corporal, além de apresentarem efeitos colaterais menos graves, principalmente perda muscular, náuseas e vômitos em alguns pacientes.

Mas quando os cientistas tentaram produzi-los em forma de comprimido, encontraram um obstáculo. A versão sintética do hormônio, uma mini-proteína chamada peptídeo, parava de funcionar ao entrar em contato com o ácido estomacal. Frank Greenway, diretor médico do Centro de Pesquisa Biomédica Pennington, na Louisiana, compara os peptídeos às proteínas que compõem um bife. “Você come um pedaço de bife e ele é digerido”, diz ele.

A Novo Nordisk, que havia começado a trabalhar em um comprimido para obesidade no início dos anos 2000, encontrou uma solução potencial em 2007. Naquele ano, ela começou a trabalhar com a Emisphere, uma empresa sediada em Nova Jersey que acabou adquirindo em 2020. A Emisphere havia desenvolvido uma barreira chamada SNAC, que protege o peptídeo das enzimas estomacais e ajuda a facilitar sua absorção pelo intestino.

Melhorando a saúde além da obesidade

A combinação de SNAC com semaglutida, uma versão sintética do GLP-1 e o ingrediente ativo do Wegovy, ajudou a Novo a criar o Rybelsus, um comprimido para pacientes com diabetes aprovado em 2019. Um comprimido para combater a obesidade, utilizando o mesmo mecanismo, demonstrou, em um estudo de fase final realizado este ano, uma perda de peso de 16,6% ao longo de 64 semanas, resultado semelhante ao da versão injetável.

Uma das vantagens de usar o mesmo princípio ativo, em vez de criar um comprimido do zero, é que a Novo Nordisk já investiu em comprovar que a semaglutida melhora a saúde além da obesidade, prevenindo, por exemplo, ataques cardíacos e reduzindo o risco de insuficiência renal. A Novo espera que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recomende o medicamento para reduzir o risco de eventos cardíacos graves, com base em dados de um estudo clínico com a versão injetável, o que deve torná-lo mais atraente para os médicos.

Prashant Yadav, pesquisador sênior de saúde global do grupo de estudos Council on Foreign Relations, explica que com a SNAC a empresa encontrou uma “tecnologia testada e comprovada”, já que ela é usada para vitaminas há muitos anos.

A Novo também está utilizando o SNAC para outro comprimido em desenvolvimento, a amicretina, que imita tanto o GLP-1 quanto outro hormônio, a amilina, que promove a sensação de saciedade. Martin Lange, diretor científico da Novo, afirma que a empresa acredita que este comprimido poderá oferecer tanta perda de peso quanto outro medicamento injetável em desenvolvimento, que também utiliza amicretina e que demonstrou potencial para perda de peso de 24,3% após 36 semanas em um estudo clínico.

Desvantagens

Mas nem todos os problemas foram resolvidos. Pacientes que tomam o comprimido da Novo precisam evitar ingerir líquidos, alimentos ou outros medicamentos por até meia hora após a ingestão. Analistas do banco Barclays afirmam que essa restrição se mostrou particularmente problemática para pacientes com diabetes, que podem precisar tomar mais de um medicamento. “Quando conversamos com médicos, eles geralmente são muito negativos em relação ao Rybelsus”, dizem os analistas.

Lange afirma que os testes mostram que esse regime não parece ser um problema e que os pacientes devem estar seguindo-o à risca, já que estão perdendo peso. “Você se levanta de manhã, toma o comprimido com um copo d’água, toma banho e depois desce para preparar o café da manhã. É basicamente uma questão de hábito”, diz ele.

Outro possível obstáculo para o medicamento para emagrecimento da Novo pode ser a fabricação. Analistas estimam que a quantidade de semaglutida necessária para uma semana de tratamento seja de três a dez vezes maior do que a necessária para uma única injeção semanal.

Yadav afirma que a produção de semaglutida em quantidade suficiente provavelmente será um obstáculo. “Se estivermos falando de uma mudança em larga escala para a administração oral e da necessidade de uma capacidade de produção de IFA [ingrediente farmacêutico ativo] três ou quatro vezes maior devido à dosagem mais elevada, então isso será uma limitação”, diz.

A Novo já teve que adiar o lançamento do medicamento injetável Wegovy, pois a demanda disparou além das projeções, um dos fatores que contribuíram para a perda da liderança no lucrativo mercado americano para a Eli Lilly.

Mas ela afirma ter aprimorado seus processos e reduzido as doses no comprimido, após um estudo clínico demonstrar que a dose menor era tão eficaz quanto a injeção. A empresa continuaria “empenhada” em explorar novas maneiras de aumentar a quantidade do medicamento que chega ao organismo.

“Já construímos capacidade suficiente de produção de semaglutida oral no mercado americano e acreditamos que poderemos fornecer o produto aos EUA assim que for aprovado”, acrescenta a empresa.

Eli Lilly segue um caminho diferente

Do outro lado do Atlântico, a Eli Lilly adotou uma abordagem drasticamente diferente para criar seu comprimido para perda de peso, que espera submeter para aprovação ainda este ano.

A empresa licenciou um novo composto chamado orforglipron da empresa de biotecnologia japonesa Chugai, em parte porque percebeu as desvantagens de tentar converter um peptídeo em um comprimido.

Kenneth Custer, presidente da divisão de saúde cardiometabólica da Lilly, descreve os comprimidos à base de peptídeos como ineficientes, visto que apenas 2% de todo o medicamento produzido realmente tem efeito no organismo.

Mas ele reconhece que encontrar uma nova “pequena molécula”, necessária para produzir um comprimido convencional baseado em síntese química em vez de peptídeos, também é um desafio. “São medicamentos difíceis de descobrir”, afirma. “Se você observar, a cada ano surgem poucos exemplos de novas classes de medicamentos orais de pequenas moléculas que são amplamente utilizados.”

Esse é um problema que o mercado acredita que a Lilly não resolveu completamente. Quando a empresa divulgou os resultados dos ensaios clínicos em agosto, mostrando que os pacientes que tomaram orforglipron perderam, em média, 12,4% do peso corporal, suas ações caíram 14%. Os investidores ficaram desapontados porque o resultado ficou abaixo das suas expectativas para o medicamento, tendo apresentado menor perda de peso do que a semaglutida oral da Novo, embora os ensaios clínicos não sejam diretamente comparáveis.

Mas a Lilly ainda pode vencer a batalha se conseguir superar a Novo na produção e acelerar a chegada dos medicamentos ao mercado. Já no final do ano passado, a Lilly tinha um estoque avaliado em mais de US$ 500 milhões e agora possui bilhões de comprimidos aguardando em armazéns.

Quebrando o duopólio

Yadav afirma que a produção de um comprimido de molécula pequena é “completamente diferente”, pois depende da síntese química, que pode ser ampliada rapidamente, enquanto a semaglutida é produzida combinando processos químicos e biológicos. Os processos biológicos exigem controles mais rigorosos, pois a utilização de células vivas de levedura ou bactérias para produzir moléculas grandes e complexas é inerentemente mais variável.

Outras empresas também esperam usar pílulas para entrar no mercado de emagrecimento, que até agora tem sido dominado pela Novo e pela Lilly. Diversas grandes farmacêuticas ainda têm pílulas para emagrecer em ensaios clínicos, incluindo a AstraZeneca e a Roche.

As startups esperam criar medicamentos com outras vantagens. Há empresas trabalhando em moléculas de longa duração, para que as pessoas precisem tomar comprimidos apenas a cada duas semanas; medicamentos que prometem menos efeitos colaterais e proteção contra a perda muscular; e remédios que seriam mais fáceis de produzir em massa para mercados emergentes.

Jyothis George, diretor médico da startup britânica NodThera, afirma que os consumidores se beneficiarão da “revolução natural” resultante da fragmentação do mercado. “Acredito que a maneira de romper esse duopólio é inovar”, diz ele.

Raymond Stevens, diretor executivo da Structure Therapeutics com 20 anos de experiência em GLP-1, acredita que os comprimidos tornarão o mercado de medicamentos para obesidade muito mais acessível. Ele o compara ao mercado dos medicamentos comuns para baixar o colesterol, as estatinas, quando o Lipitor da Pfizer foi lançado posteriormente, mas acabou dominando o mercado.

“O campo dos GLP-1 é como as estatinas que tomaram esteróides”, diz ele. “Veremos mais concorrência nesse setor, assim como aconteceu com as estatinas, em que o Lipitor foi a sexta geração, dez anos depois, e ofereceu um medicamento melhor e, acredito, mais acessível.”

Qual o tamanho do mercado?

Apesar da empolgação, é difícil avaliar o tamanho que o mercado de pílulas para emagrecer atingirá. As farmacêuticas já erraram na estimativa do tamanho do mercado de obesidade — para mais ou para menos.

Inicialmente, a Novo Nordisk não conseguiu produzir injetáveis em quantidade suficiente para atender à crescente demanda. Depois, no último ano, o mercado surpreendeu novamente com a desaceleração do crescimento da demanda.

Ulin, da ClearView Healthcare Partners, afirma que, historicamente, a via oral teria sido vista como uma “opção mais atraente do ponto de vista comercial”. Mas ele diz que os novos injetáveis, em que a agulha fica escondida em um dispositivo semelhante a uma caneta, são fáceis de usar e precisam ser aplicados apenas uma vez por semana. “Há uma preferência e aceitação muito significativas dos consumidores em relação aos injetáveis atualmente”, afirma.

Em uma pesquisa com milhares de pacientes e centenas de médicos, a ClearView descobriu que ainda existem pessoas com fobia de agulhas que, com a possibilidade de usar comprimidos, agora provavelmente usarão um medicamento para emagrecer pela primeira vez. “Poderia haver um aumento de até 30%, da noite para o dia, no número de pessoas que estavam esperando por um medicamento oral”, afirma. Mas ele acrescenta: “Isso não vai dobrar o mercado”.

Lange, da Novo Nordisk, concorda que a versão injetável continuará sendo a mais vendida, mas afirma que a versão oral representará um “segmento substancial”.

Lucas Montarce, diretor financeiro da Lilly, afirmou em uma conferência em setembro que, dos 150 milhões de pacientes em potencial nos EUA que se qualificariam por estarem com excesso de peso ou obesos, “muitos deles nem sequer consideram os medicamentos para perda de peso, porque não gostam de injetáveis. Portanto, isso atenderá significativamente a esses pacientes.”

Qual o preço?

Caso o orforglipron seja aprovado no próximo ano, estima-se que as vendas da Lilly sejam de US$ 3,2 bilhões em 2027 e US$ 6,8 bilhões em 2028, de acordo com a Evaluate Pharma.

Na prática, os pacientes podem alternar entre as opções. Alguns médicos consideram a forma oral uma opção melhor para pessoas que não precisam perder muito peso, ou para quem já usou um injetável para emagrecer e deseja manter o peso perdido.

O preço terá um grande impacto no desenvolvimento do mercado, e nem a Novo nem a Lilly indicaram quanto cobrarão pelos comprimidos. Inicialmente, nenhuma das duas empresas desejará canibalizar o mercado com seus próprios injetáveis.

No entanto, com a entrada de novos concorrentes, os preços podem cair e o mercado pode se expandir. Naveed Sattar, professor especializado em obesidade e diabetes na Universidade de Glasgow, afirma que os comprimidos podem eventualmente ajudar os sistemas de saúde a recomendar os medicamentos para pessoas com peso mais baixo.

“Se olharmos para o futuro, daqui a cinco ou dez anos, é quase certo que haverá mais três ou quatro medicamentos no mercado. E espera-se que, com a concorrência no mercado, à medida que os preços diminuírem, o NHS (Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido) e outras autoridades de saúde consigam tratar mais pessoas”, afirma.

Os medicamentos para emagrecer já remodelaram a forma como a indústria farmacêutica vende remédios. As farmacêuticas, mais familiarizadas com o marketing direcionado a médicos, agora estão utilizando o marketing de celebridades e influenciadores nas redes sociais.

O sucesso futuro dos comprimidos para emagrecer pode residir menos na sua eficácia do que na qualidade da sua publicidade. “A forma como estes produtos terapêuticos são comercializados está a ser verdadeiramente reescrita, e isso continuará a moldar o mercado da obesidade, tendo provavelmente implicações que vão muito além desse mercado na próxima década”, afirma Ulin.

Reportagem adicional por Patrick Temple-West em Nova Iorque

Adaptação: DvSperling

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