癌症疫苗研发提速，瑞士药企能否迎头赶上？
黑色素瘤临床试验取得积极结果，让根据每位患者肿瘤特征定制的疫苗更显前景。然而，仅过了几天，罗氏参与研发的一款疫苗就遭遇挫折。这种治疗方法究竟在哪些情况下更可能奏效，又会给瑞士制药业带来怎样的影响？
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时事通讯：瑞士媒体里的中国
几十年来，人们一直寄望用疫苗治疗癌症，实际成效却未能达到预期。如今，情况可能正在改变。今年夏天，美国莫德纳与默沙东(MSD，在美国称为Merck)宣布，针对每位患者自身肿瘤定制的信使RNA(mRNA)癌症疫苗首次在III期临床试验中取得成功。试验对象是已通过手术切除肿瘤的黑色素瘤患者，接种疫苗后，他们的癌症复发风险有所降低。
日内瓦大学医院肿瘤科主任奥利维耶·米希林(Olivier Michielin)表示：“这显然有望成为一项突破。”早在20多年前，他就开始参与治疗性癌症疫苗的研究。当时，科学家能够观察到疫苗激活了免疫系统，却未能看到这种免疫反应给患者带来显著的健康获益。
癌症疫苗大致分为两类：
预防性疫苗，例如人乳头瘤病毒(HPV)疫苗和乙肝疫苗，通过预防可能诱发癌症的感染来降低患癌风险。研究人员也在试验面向高风险人群的癌症预防疫苗。
治疗性癌症疫苗则用于已经患癌或接受过癌症治疗的人群。这类疫苗属于免疫疗法药物，通过训练免疫系统识别并攻击癌细胞来发挥作用。
本文聚焦治疗性癌症疫苗，尤其是根据每位患者肿瘤中的基因突变设计的个体化疫苗。这类疫苗采用的mRNA技术也曾用于新冠疫苗。
然而，莫德纳与默沙东公布结果仅9天后，德国免疫疗法先驱企业BioNTech与瑞士制药巨头罗氏的子公司基因泰克，就终止了双方一项未能取得预期成效的II期临床试验。该试验评估的是用于治疗结直肠癌的个体化mRNA疫苗。两家公司仍在研究同一款疫苗治疗胰腺癌的效果。
这些截然不同的结果对判断个体化疫苗在哪些情况下效果最好有何启示？答案对瑞士两大制药巨头有着不同的意义：罗氏通过与BioNTech的长期合作参与其中，而竞争对手诺华尚未进入这一领域。
积极的试验结果
莫德纳与默沙东研发的“intismeran autogene”(研发代号mRNA-4157/V940)是一款个体化疫苗，每一剂都为特定患者专门制备，靶向其肿瘤中的基因突变。两家公司表示，试验结果表明，将该疫苗与默沙东的免疫治疗药物帕博利珠单抗(商品名可瑞达，Keytruda)联用，相比单用可瑞达，能够显著延缓黑色素瘤的复发和转移。不过，双方尚未公布这款药物是否有助于延长患者的生存期。
这项III期试验的完整结果将于10月底公布。III期试验是向监管机构提交疫苗上市申请前的最后一个临床试验阶段。在此前一项规模较小的研究中，这一联合用药方案将癌症复发风险降低了近50%。
米希林表示，如果完整的III期试验结果能够印证此前小规模研究的发现，意义将“极为重大”，因为可瑞达单药本身就已经是一种有效疗法。他指出，这项试验有望同时验证几项构想：将mRNA用于癌症治疗，把每个肿瘤特有的突变作为靶点，以及为患者量身定制治疗方案。
金融市场迅速作出反应：III期试验结果公布后，莫德纳股价在盘前交易中一度飙升60%，默沙东股价也上涨6%，但涨幅明显较小。瑞士投资公司Vontobel的制药行业高级股票分析师施特凡·施奈德(Stefan Schneider)解释，这种差异主要源于两家公司的规模不同。施奈德拥有病毒学专业背景。在他看来，癌症疫苗若能成功上市，可能为莫德纳带来一项重要的新收入来源；而对全球最大药企之一的默沙东而言，只会为其整体业务增添一小部分收入。
为何一项试验成功，另一项却失败？
米希林和施奈德指出，默沙东与莫德纳的试验，同罗氏与BioNTech的试验存在几处差异。首先是癌种本身。黑色素瘤携带的基因突变数量格外多，为个体化疫苗提供了丰富的靶点；它也是现有免疫疗法效果最好的癌种之一。相比之下，大多数结直肠癌属于“冷肿瘤”，肿瘤内能够抗击癌细胞的免疫细胞较少，对现有免疫疗法的应答往往不佳。
其次是用药方式存在差异。莫德纳的疫苗与可瑞达联用，后者可以防止肿瘤让靠近它们的免疫细胞失活。而罗氏与BioNTech的疫苗“autogene cevumeran”(研发代号BNT122-01 / NCT04486378)在结直肠癌试验中作为单药使用。
不过，罗氏和BioNTech此前也曾在黑色素瘤试验中，将同一款疫苗与可瑞达联合使用，但未达到主要疗效终点。该试验纳入的是已发生转移或无法手术切除肿瘤的晚期患者，而莫德纳的试验是在患者手术后给予治疗。
对于能否据此得出结论，罗氏仍持谨慎态度。公司在给瑞士资讯swissinfo.ch的书面回复中表示，其黑色素瘤试验“并非旨在比较术后辅助治疗与转移性癌症治疗，判断前者是否更适合使用这种药物”，也就是说，该试验并不用于回答疫苗在术后使用是否优于在癌症晚期使用。
在现阶段研究中，尚不能用单一因素来解释试验结果为何不同，毕竟结直肠癌试验的患者也都在术后接受治疗。不过，米希林认为，综合这些结果来看，个体化疫苗可能更适合在疾病早期阶段使用，尤其是用于免疫系统本就能够识别的癌种。
施奈德最关心的未解问题是：对于现有免疫疗法收效甚微的冷肿瘤，癌症疫苗能否同样发挥作用？在这类癌症中，疫苗一旦奏效，带来的改变也可能最大。他推测，这或许正是罗氏将研发重点放在冷肿瘤上的原因。
罗氏与BioNTech正在另一种冷肿瘤，也就是胰腺癌中开展试验，将疫苗与罗氏自身的免疫治疗药物及化疗联用，用于患者的术后治疗。试验结果或有助于回答上述问题，但临床试验登记信息显示，预计最早要到2031年才会有结果。
个体化mRNA癌症疫苗的研发目前主要由两组合作伙伴推进。
莫德纳与默沙东正通过9项中后期临床试验评估mRNA疫苗“intismeran autogene”，主要针对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和肾癌。其中一项大型肺癌试验采用疫苗单药方案。
罗氏与BioNTech围绕mRNA疫苗(autogene cevumeran)已开展4项中期试验。其中胰腺癌试验仍在进行，在患者手术后将疫苗与罗氏的免疫治疗药物和化疗联合使用，预计数年后才会读出结果。结直肠癌试验因患者缺乏获益于2026年8月终止；更早的一项晚期黑色素瘤试验于2025年宣告失败。另一项膀胱癌试验将疫苗与竞争对手的免疫治疗药物联用，因安全性问题于2025年暂停，并在2026年被终止。
其他采用非mRNA技术的个体化疫苗也在试验中。例如，法国生物技术公司Transgene正在研究一款基于改造病毒的个体化疫苗，用于头颈癌患者术后的单药治疗，目前处于中期临床试验阶段。
通用型癌症疫苗也已进入后期临床试验。这类疫苗针对的是多名患者癌症共有的特征，无需逐人定制。其中，BioNTech正在研究用于治疗晚期头颈癌的疫苗。法国生物技术公司OSE预计将在2028年读出其肺癌疫苗的III期临床试验结果。不过，这一领域风险极高：丹麦公司IO Biotech的黑色素瘤疫苗在III期临床试验中以微小差距未达到阳性结果，该公司已于今年破产。
一项发表于2025年的研究显示，自2000年以来，全球已启动2000多项治疗性癌症疫苗试验。
瑞士两大药企采取不同战略
大型药企早已押注过RNA药物。施奈德回顾说，约25年前，大型制药公司纷纷进入这一领域，后来由于研发进展不及预期，大多在2010年前后退出。直到2010年代后半期，这些药企才重返这一领域，且主要选择与专业企业合作，而非整体收购标的企业。罗氏就是其中之一：其美国子公司基因泰克于2016年与BioNTech合作开发个体化癌症疫苗，双方共担成本、共享利润。
在施奈德看来，罗氏“具备布局这一领域的条件”：诊断业务可以支持个体化治疗所需的肿瘤检测；根据患者肿瘤的分子特征匹配疗法，也是它长期积累的专长；其免疫检查点抑制剂泰圣奇(Tecentriq)还能与疫苗联用。不过，这个项目对罗氏整体价值的影响有限。施奈德在罗氏估值中没有计入这款疫苗，即使研发成功，对罗氏这样规模的公司也只是小幅增益。
瑞士另一家制药巨头诺华虽然同时涉足RNA技术和肿瘤治疗，但至少从公开信息来看，尚未开展个体化mRNA癌症疫苗研发。诺华在给瑞士资讯的书面回复中表示：“我们将把握那些我们认为能够为患者带来差异化价值的机会。”
施奈德认为，这是一种商业上的权衡：诺华正着力为即将失去专利保护的产品寻找接替者，而研发个体化疫苗意味着要进入一个新领域，且这种产品的盈利前景仍不明朗。
生产瓶颈
即使癌症疫苗获得监管批准，要真正投入使用，仍有不少现实障碍需要克服。
每份疫苗都必须为特定患者单独制备。米希林指出：“需要先取得肿瘤的基因序列，再设计、合成RNA，完成制剂封装，然后送回医院给患者注射。”目前整套流程约需6周时间。对于病情进展迅速的患者，单是这段等待时间就可能决定个体化疫苗是否还来得及成为可行的治疗选择。
施奈德表示，业内预计这一周期有望缩短至约4周。米希林则希望进一步精简流程，例如直接在大学医院内制备疫苗，省去将所有材料送往大型制药厂的环节。
另一个问题是价格。大多数药品在扩大生产后会变得便宜，但为个人单独定制的产品很难形成规模效应。米希林强调，成本始终是“我们极为重视的优先事项”。施奈德也认为，治疗费用可能很高，但他并不觉得成本会破坏其商业化前景：癌症药物本就定价较高，CAR-T细胞疗法等其他个体化疗法也已经走向市场。
从试验成功走向临床应用
目前，尚无个体化mRNA癌症疫苗获批上市，莫德纳和默沙东也还未提交上市申请。米希林建议，有意尝试的患者可以向肿瘤科医生咨询，是否有合适的临床试验或药物可及计划。他提醒，即使最终数据很有说服力，要让更多患者用上这种疫苗，仍需等待“很多、很多个月”。
癌症疫苗预计不会取代现有疗法。施奈德认为，它们会为部分患者提供“多一种选择”。米希林则表示，如果疫苗确能兑现潜力，就有望成为医生手中的重要治疗工具，但绝非包治百病的良方。他说：“在肿瘤治疗领域，我想我们已经认识到，很少能仅靠一种策略取得成功。”
(编辑：Nerys Avery/vm/gw，编译自英语：瑞士资讯中文部/gj)
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