Nuove cure da vecchi farmaci: la ricerca di un laboratorio svizzero

La ricercatrice post-dottorato Jelena Gajić, che lavora nel laboratorio di Katanaev, sta collaborando con l'associazione di pazienti ASNSD per il riutilizzo di farmaci nel trattamento di una malattia neurometabolica rara. SWI Swissinfo

All’Università di Ginevra un gruppo di ricerca studia farmaci già esistenti per capire se possano diventare nuove terapie per le malattie rare – e in alcuni casi i risultati sono promettenti. Un approccio che attira sempre più attenzione, proprio mentre l’interesse dell'industria farmaceutica verso queste patologie sembra diminuire.

Cinque anni fa il laboratorio di Vladimir Katanaev all’Università di Ginevra fece una scoperta sorprendente. I sali di zinco, comunemente disponibili e approvati negli Stati Uniti nel 1997 per trattare una malattia metabolica chiamata malattia di Wilson, potevano essere usati anche per una patologia rara e potenzialmente letale causata da una mutazione del gene GNAO1.

Il gene GNAO1 codifica una proteina G chiamata Gαo, un regolatore chiave dei segnali neuronali. Gαo funziona come un interruttore molecolare: si attiva e si disattiva per evitare che i neuroni diventino troppo attivi o, al contrario, troppo poco. Circa 400 persone al mondo sono affette da mutazioni del gene GNAO1, una condizione che provoca crisi epilettiche, ritardi dello sviluppo e problemi motori, e per la quale non esiste alcun trattamento approvato.

Le prime mutazioni di GNAO1 sono state identificate solo nel 2013, ma Katanaev, professore di fisiologia cellulare e metabolismo, studiava la proteina Gαo da quasi vent’anni. Così, quando le famiglie di bambini affetti da queste mutazioni hanno iniziato a cercare esperti, si sono inevitabilmente imbattute nel suo lavoro.

Grazie a circa 175’000 franchi ricevuti da fondazioni e associazioni di pazienti, Katanaev e il suo team sono riusciti a capire in che modo le mutazioni alterano la proteina Gαo. In particolare, il gruppo ha scoperto che le mutazioni patogene modificano la posizione di un amminoacido specifico, la glutammina 205, bloccando così il meccanismo che dovrebbe “spegnere” il segnale cerebrale.

Dopo questa scoperta il team di Katanaev si è chiesto se fosse possibile ripristinare la funzionalità della proteina difettosa. Per un gruppo di ricerca accademico, però, la prospettiva di sviluppare un nuovo farmaco appariva scoraggiante. Il laboratorio non aveva i fondi necessari per scoprire o creare una nuova molecola e poi seguire tutte le fasi necessarie per farla arrivare ai pazienti. Secondo le stime servono 1-2 miliardi di dollari (800 milioni-1,6 miliardi di franchi) e dieci o più anni di lavoro.

“L’investimento necessario era troppo grande, considerata la popolazione estremamente ridotta di pazienti”, ha detto Katanaev. Il team ha quindi deciso di provare un’altra strada: verificare se tra i farmaci già approvati ce ne fosse uno efficace contro i disturbi legati a mutazioni di GNAO1.

L’idea di trovare nuovi usi a medicinali esistenti non è del tutto nuova. Molti dei farmaci più noti, come i GLP-1 per l’obesità o il Viagra per la disfunzione erettile, erano stati inizialmente testati o approvati per altri disturbi.

Ma negli ultimi anni il riposizionamento dei farmaci ha iniziato ad attirare maggiore attenzione, in particolare nel campo delle malattie rare. Si tratta di un gruppo di circa 7’000 patologie diverse, di cui solo il 6% dispone di un trattamento approvato. Sebbene ogni singola malattia colpisca un numero limitato di pazienti, nel loro insieme interessano circa 300 milioni di persone al mondo.

“Per le malattie rare non si può seguire il normale processo di scoperta e sviluppo dei farmaci, è troppo lungo e costoso”, ha affermato Katanaev. “Ha senso solo se il mercato di pazienti è abbastanza grande”.

Alla ricerca di un’alternativa

Alcuni incentivi regolatori – come processi di approvazione accelerati e periodi di esclusività più lunghi – hanno incoraggiato le grandi aziende farmaceutiche a investire nello sviluppo di farmaci per le malattie rare, ma sembra che oggi il loro interesse stia diminuendo.

Un rapportoCollegamento esterno della società di analisi Evaluate stima che la quota di farmaci in sviluppo destinati alle malattie rare scenderà dal 30% nel 2027 al 22% nel 2032. Un calo che, secondo lo studio, riflette il crescente focus delle grandi compagnie farmaceutiche per condizioni più diffuse, come l’obesità.

“Abbiamo bisogno di un’altra strategia”, ha detto Katanaev. “Il riposizionamento dei farmaci è una scorciatoia: può portare a un trattamento in tempi più brevi e con un investimento relativamente contenuto”.

Grazie a grandi progressi nella comprensione della genetica, oggi è più facile per un laboratorio universitario come quello di Katanaev studiare le mutazioni e il modo in cui causano le malattie. E l’intelligenza artificiale permette di analizzare enormi quantità di dati molecolari e di creare modelli informatici con cui testare i farmaci.

Molti laboratori ormai dispongono di piattaforme di screening ad alto rendimento, strumenti ampiamente utilizzati anche dalle grandi aziende farmaceutiche per identificare e progettare nuove molecole.

Vladimir Katanaev è professore ordinario di fisiologia cellulare e metabolismo all’Università di Ginevra. Felix Imhof 2015

Il team di Katanaev ha impiegato proprio una di queste piattaforme per analizzare circa 3’000 farmaci approvati negli Stati Uniti e capire se avessero un effetto sulla proteina Gαo. È stato così che hanno trovato lo zinco. I test hanno rivelato che lo zinco può parzialmente ripristinare l’attività della proteina difettosa; un’ipotesi che il team di Katanaev ha poi verificato con successo su moscerini e topi, dimostrando che il trattamento è sicuro ed efficace.

Alla luce di questi promettenti risultati preclinici, e considerato che la terapia a base di zinco era già approvata per la malattia di Wilson, Katanaev e i medici dell’Ospedale universitario di Colonia, in Germania, hanno avviato i test sull’uomo. Il primo paziente è stato un bambino di tre anni affetto da una mutazione di GNAO1. Poco dopo l’inizio della terapia le sue crisi epilettiche sono diminuite e i movimenti improvvisi e a scatti sono quasi del tutto scomparsi. Oggi, a un anno di distanza, le sue condizioni sono stabili.

Anche se non si tratta di una cura, la terapia ha migliorato in modo significativo la qualità di vita del bambino e della sua famiglia. Il team di Colonia sta ora testando lo zinco su altri 13 pazienti con disturbi legati a GNAO1. La sperimentazione clinica è stata finanziata grazie a una campagna di crowdfunding promossa dall’associazione tedesca dei pazienti GNAO1.

Oggi il laboratorio di Katanaev riceve richieste da famiglie di pazienti in tutto il mondo, nella speranza che lo stesso approccio possa aiutare a individuare farmaci anche per altre malattie rare. Il gruppo sta lavorando su sei patologie genetiche insieme a un team di ricercatori post-doc.

Un interesse crescente

Con i sistemi sanitari sempre più sotto pressione, aumentano i gruppi di pazienti che promuovono il riposizionamento dei farmaci, soprattutto in Europa. Secondo alcuni espertiCollegamento esterno, il 75% dei medicinali esistenti potrebbe essere impiegato anche per un’altra patologia. Inoltre, molti farmaci riposizionati sono generici ormai fuori brevetto, e hanno quindi un costo più accessibile rispetto ai trattamenti innovativi. Le terapie geniche, per esempio, possono arrivare a costare 2-3 milioni di dollari per dose.

Nel 2022 Horizon Europe, il programma quadro dell’Unione europea per la ricerca e l’innovazione, ha investito circa 22 milioni di franchi nell’arco di cinque anni per creare REMEDi4ALL, una piattaforma europea dedicata al riposizionamento dei medicinali. L’obiettivo dell’iniziativa è accelerare lo sviluppo di queste terapie, unendo le competenze specifiche di pazienti, comunità scientifica, personale medico e autorità regolatorie.

Ma rimangono delle difficoltà notevoli. Anche per un farmaco già esistente, che magari viene impiegato da molti anni, non è affatto semplice ottenere l’approvazione regolatoria e il rimborso per un nuovo utilizzo. Il vantaggio dei farmaci riposizionati è che i dati sul loro profilo di sicurezza sono già disponibili e così, in alcuni casi, riescono a evitare gli studi di fase I. Ma è comunque necessaria una sperimentazione clinica che dimostri la loro efficacia nel trattare la nuova malattia e che stabilisca il dosaggio più indicato. Per esempio, i sali di zinco venduti in farmacia come integratori alimentari hanno un dosaggio molto più basso rispetto a quello necessario per la malattia di Wilson e per i disturbi legati a GNAO1.

“Un percorso regolatorio specifico per i farmaci riposizionati permetterebbe di semplificare e accelerare la loro approvazione, ma al momento non esiste”, ha detto Claudia Fuchs, senior project manager di EURORDIS Rare Diseases Europe, un’associazione che riunisce più di 1’000 organizzazioni di pazienti affetti da malattie rare.

Secondo alcune stimeCollegamento esterno, per riposizionare un farmaco ci vogliono circa 300 milioni di dollari (242 milioni di franchi) e 6-8 anni, contro i 10-15 anni necessari per lo sviluppo di un nuovo medicinale. Katanaev ritiene però che il metodo messo a punto dal suo laboratorio permetta di riposizionare farmaci in 2-3 anni e con circa 1 milione di dollari, studi clinici inclusi.

Di solito ai laboratori accademici mancano le risorse, le competenze regolatorie e l’esperienza nella sperimentazione clinica necessarie per seguire tutto il complesso percorso di sviluppo dei farmaci. Le grandi aziende del settore potrebbero farsene carico, ma in genere non sono interessate a testare e commercializzare vecchi medicinali.

“Si investe molto nelle terapie innovative”, ha affermato Fuchs. “Ma non ci sono incentivi per trovare nuovi usi ai farmaci generici”.

Oggi sono soprattutto le associazioni di pazienti a sostenere i costi – e a prendere decisioni difficili su come e dove spendere fondi molto limitati.

Il riposizionamento, comunque, non è una bacchetta magica. Non c’è alcuna garanzia che un farmaco già approvato sia adatto a una determinata malattia. E quando lo è, non è detto che tutti e tutte le pazienti ne traggano beneficio.

“Se siamo fortunati, come lo siamo stati nel caso dello zinco, il riposizionamento può trovare un farmaco per una malattia che non ha alcun trattamento, e che potrebbe non averlo mai”, ha detto Katanaev. “Al momento lo sviluppo tradizionale di farmaci non è economicamente sostenibile”.

A cura di Virginie Mangin/ts