Traitements innovants: un laboratoire suisse fait du neuf avec du vieux
Des chercheurs de l’Université de Genève passent au crible les registres de médicaments déjà autorisés afin de dénicher de nouveaux traitements pour des maladies rares. Et parfois, cela fonctionne. Une approche de plus en plus prisée dans un contexte de désintérêt croissant des laboratoires pharmaceutiques pour ces pathologies.
Cinq ans auparavant, le laboratoire de Vladimir Katanaev, à l’Université de Genève, a fait une découverte majeure. On s’est rendu compte que des sels de zinc, autorisés en 1997 aux États‑Unis pour traiter la maladie de Wilson, avaient d’autres vertus: ils pouvaient traiter un trouble rare et potentiellement mortel causé par une mutation du gène GNAO1.
Ce gène encode la protéine Gαo, l’un des principaux régulateurs de la transmission des signaux dans le cerveau. Elle fonctionne comme un interrupteur moléculaire qui s’active et se désactive pour éviter que les neurones ne soient trop actifs ou trop passifs. Les mutations du gène GNAO1, qui touchent environ 400 personnes dans le monde, provoquent des crises d’épilepsie, des retards de développement et des troubles moteurs.
Les premières mutations de ce gène n’ont été identifiées qu’en 2013, mais Vladimir Katanaev, professeur de physiologie cellulaire et métabolique, étudiait la protéine Gαo depuis près de vingt ans. Lorsque les parents d’enfants atteints de ce trouble, pour lequel il n’existe aucun traitement approuvé, ont cherché des experts, ils ont naturellement trouvé ses travaux.
Grâce à un financement d’environ 175’000 francs issu de fondations et d’associations de patients, l’équipe du professeur Katanaev est parvenue à identifier comment ces mutations perturbent la protéine Gαo et causent la maladie. Plus précisément, elle a découvert que ces mutations déplacent un unique acide aminé, la glutamine 205, ce qui perturbe l’hydrolyse du GTP, le mécanisme d’activation et de désactivation de la protéine.
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Disposant de cette information, l’équipe s’est demandé s’il existait un moyen de restaurer cette protéine dysfonctionnelle. En tant que chercheurs académiques, mettre au point un nouveau traitement semblait insurmontable: on estime qu’il faut un à deux milliards de dollars et une décennie pour élaborer et commercialiser une nouvelle molécule. Le laboratoire ne disposait pas des fonds nécessaires pour découvrir ou créer une substance inédite, puis franchir toutes les étapes réglementaires.
«Cela demanderait trop d’investissement par rapport à une population de patients très réduite», explique Vladimir Katanaev. L’équipe s’est donc tournée vers des traitements existants susceptibles de fonctionner.
L’utilisation d’un ancien médicament à d’autres fins n’est pas une idée nouvelle. Parmi les traitements les plus prisés du marché, tels que les agonistes du GLP‑1 contre l’obésité ou le Viagra contre les troubles érectiles, nombreux sont ceux qui ont été testés et approuvés pour d’autres usages.
Mais ce concept commence à essaimer pour les maladies rares. Il en existe environ 7000, dont seulement 6% disposent d’un traitement approuvé. Bien que ces maladies touchent 300 millions de personnes dans le monde, chacune ne concerne qu’une poignée d’individus.
«Il est impossible de recourir au processus habituel d’élaboration des traitements pour les maladies rares, car c’est trop long et trop cher, explique Vladimir Katanaev. Cela n’a de sens que si le marché est suffisamment vaste.»
Trouver une autre voie
Les mesures incitatives prévues par la réglementation, telles que les procédures d’agrément accélérées ou l’allongement de la période d’exclusivité, encouragent les laboratoires à investir dans ce champ de recherche, mais certains signes indiquent un désengagement.
Un rapport de la société d’analyse Evaluate estime que le pourcentage de traitements potentiels pour les maladies rares va passer de 30% en 2027 à 22% en 2032, reflétant l’intérêt croissant de Big Pharma pour des maladies plus répandues, comme l’obésité.
«Nous avons besoin d’une autre approche, dit Vladimir Katanaev. La réorientation thérapeutique d’un médicament est un raccourci qui permet d’obtenir un traitement en un temps relativement court et avec des coûts relativement faibles.»
Les avancées en génétique facilitent la tâche des laboratoires académiques en leur permettant d’étudier les mutations et leur rôle dans les maladies. L’intelligence artificielle permet aussi de traiter des masses de données moléculaires et de créer des modèles informatiques pour tester des traitements. De nombreux laboratoires disposent désormais d’installations de criblage à haut débit, largement utilisées par l’industrie pharmaceutique.
C’est ce processus qui a permis à l’équipe du professeur Katanaev de parcourir un registre d’environ 3000 médicaments approuvés aux États‑Unis et de tester leur action sur la protéine Gαo. Le zinc est alors apparu : le test a montré qu’il pouvait restaurer en partie la fonction de la protéine mutée. L’équipe a vérifié l’hypothèse sur des mouches et des souris, et le traitement s’est révélé sûr et efficace.
Grâce à ces avancées précliniques prometteuses, et étant donné que la thérapie par le zinc est déjà approuvée pour la maladie de Wilson, le professeur Katanaev, associé à des scientifiques de l’hôpital universitaire de Cologne, a débuté le premier test clinique sur un petit garçon de trois ans atteint de la mutation GNAO1. Peu après le début du traitement, les crises d’épilepsie ont diminué et ses mouvements brusques ont presque entièrement cessé. Un an après, son état est stable.
Bien qu’il ne s’agisse pas d’une guérison, ce traitement a considérablement amélioré la vie du patient et de sa famille. L’équipe de Cologne teste désormais le zinc sur treize patients dans le cadre d’un essai clinique financé par une campagne participative lancée par l’association allemande de patients GNAO1.
Le laboratoire du professeur Katanaev est désormais sollicité par des familles du monde entier, qui cherchent à savoir si son approche peut être appliquée à d’autres troubles génétiques rares. Il mène actuellement des recherches sur six troubles avec une équipe de postdoctorants.
Une dynamique favorable
Alors que les systèmes de santé sont mis à rude épreuve, de plus en plus d’initiatives et de groupes de patients œuvrent en faveur de la réorientation thérapeutique, notamment en Europe. Certains experts estiment que 75 % des traitements existants pourraient être employés à d’autres fins.
Contrairement aux nouveaux médicaments, tels que les thérapies géniques dont le coût atteint 2 à 3 millions de dollars par dose, de nombreux traitements réorientés sont des génériques dont le brevet a expiré, ce qui les rend plus abordables.
En 2022, Horizon Europe, le programme de financement de la recherche de l’Union européenne, a investi 23 millions d’euros sur cinq ans pour créer une plateforme dédiée à la réorientation thérapeutique, REMEDi4ALL. L’initiative vise à accélérer le développement et l’accès à ces thérapies en rassemblant les expertises et en favorisant la collaboration entre patients, chercheurs, cliniciens et régulateurs.
De grands défis subsistent. Pour un médicament existant, même ancien, l’autorisation de mise sur le marché et le remboursement restent complexes. Même si les traitements réorientés permettent de s’appuyer sur des données de sécurité existantes et parfois d’éviter les essais de phase 1, ils doivent tout de même être soumis à des essais cliniques pour démontrer leur efficacité et déterminer le bon dosage. Par exemple, les sels de zinc vendus en pharmacie comme compléments alimentaires ont un dosage bien inférieur à celui nécessaire pour traiter la maladie de Wilson ou le trouble GNAO1.
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«Il n’existe toujours pas de processus réglementaire dédié à la réorientation thérapeutique qui permettrait de rationaliser et d’accélérer la procédure», déclare Claudia Fuchs, cheffe de projet senior chez EURORDIS Rare Diseases Europe.
Selon certaines études, la réorientation thérapeutique nécessiterait tout de même près de 300 millions de dollars et six à huit années entre le laboratoire et le patient, contre dix à quinze ans pour un nouveau traitement. Le professeur Katanaev estime que son laboratoire peut réorienter des traitements en deux à trois ans pour environ un million de dollars, essais cliniques inclus.
Les laboratoires académiques ont rarement les ressources, le savoir‑faire réglementaire et l’expertise clinique nécessaires pour mener à bien le développement de médicaments réorientés. Les compagnies pharmaceutiques pourraient s’en charger, mais les essais cliniques et la commercialisation d’anciens traitements ne les intéressent guère.
«Il y a beaucoup d’investissements dans des approches nouvelles, estime Claudia Fuchs. Mais s’il s’agit de trouver de nouveaux usages à des génériques, cela n’est pas incitatif pour les compagnies pharmaceutiques.»
Sans l’industrie, ce sont surtout les associations de patients qui doivent financer ces projets et faire des choix difficiles avec des ressources limitées.
La réorientation n’est pas un remède magique. Rien ne garantit qu’un traitement existant conviendra à une maladie, ni qu’il sera efficace pour chaque patient.
«Si on a de la chance, comme pour le zinc, la réorientation permet de trouver un traitement pour une maladie jusque‑là incurable, commente Vladimir Katanaev. Aujourd’hui, le processus classique de développement des traitements n’est pas viable d’un point de vue économique.»
Texte relu et vérifié par Virginie Mangin, adapté de l’anglais par Pauline Grand d’Esnon/op
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