Schweizer Labor nutzt alte Medikamente gegen seltene Krankheiten

Die Postdoktorandin Jelena Gajić, die im Labor von Katanaev arbeitet, kooperiert mit der ASNSD Patient:innenorganisation, um Medikamente für eine seltene neurometabolische Erkrankung umzufunktionieren. Swissinfo

Forschende der Universität Genf durchforsten Sammlungen zugelassener Medikamente, um neue Therapien für seltene Krankheiten zu finden – mit einigem Erfolg. Dieser Ansatz gewinnt weltweit an Bedeutung, während das Interesse der Pharmaunternehmen an der Entwicklung entsprechender Medikamente nachlässt.

Vor fünf Jahren machte das Labor von Vladimir Katanaev an der Universität Genf eine überraschende Entdeckung. Die Forschenden stellten fest, dass weit verbreitete Zinksalze – die in den USA 1997 zur Behandlung der Stoffwechselkrankheit Morbus Wilson zugelassen worden waren – auch eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung behandeln können, die durch eine Mutation im GNAO1-Gen verursacht wird.

Das GNAO1-Gen kodiert das G-Protein Gαo, einen der wichtigsten Signalregulatoren des Gehirns. Es funktioniert wie ein molekularer Schalter, der sich ein- und ausschaltet, um zu verhindern, dass Neuronen entweder zu aktiv oder zu wenig aktiv werden. Mutationen im GNAO1-Gen, von denen weltweit etwa 400 Menschen betroffen sind, führen zu Krampfanfällen, Entwicklungsverzögerungen und Bewegungsstörungen.

Die ersten GNAO1-Mutationen wurden erst 2013 identifiziert. Katanaev, Professor für Zellphysiologie und Stoffwechsel, erforschte das Gαo-Protein zu diesem Zeitpunkt jedoch bereits seit fast 20 Jahren. Als Eltern von Kindern, bei denen eine GNAO1-Erkrankung diagnostiziert worden war, für die es keine zugelassene Behandlung gibt, nach Fachleuten zu suchen begannen, stiessen sie deshalb naheliegenderweise auf Katanaevs Forschung.

Mit rund 175’000 Franken (215’000 Dollar) an Fördermitteln von Stiftungen und Patient:innenorganisationen konnten Katanaev und sein Team herausfinden, wie die Mutationen das Gαo-Protein stören und die Krankheit auslösen. Konkret erkannte das Team, dass die krankheitsverursachenden Mutationen eine einzelne Aminosäure namens Glutamin 205 aus ihrer Position bringen und dadurch die GTPase-Aktivität stören, also den Abschaltmechanismus.

Mariann Veghs Sohn Erik leidet an einem Asparaginsynthetase-Mangel (ASNS-Defizienz). Lesen Sie die Geschichte der Familie in folgendem Artikel:

Mit diesen neuen Erkenntnissen über das Protein suchte Katanaevs Team nach einem Weg, die Funktion des fehlerhaften Proteins wiederherzustellen. Doch für sie als Forschende an einer Universität war die Vorstellung, ein neues Medikament zu entwickeln, entmutigend. Schätzungen zufolge kostet es 1 bis 2 Milliarden Dollar (810 Millionen bis 1,6 Milliarden Franken), ein Medikament zu entwickeln und auf den Markt zu bringen, und dauert ein Jahrzehnt oder länger. Dem Labor fehlten die Mittel, um ein völlig neues Molekül zu entdecken oder herzustellen und alle Schritte bis zur Anwendung bei Patient:innen zu durchlaufen.

«Angesichts der sehr kleinen Patient:innenpopulation würde es zu hohe Investitionen erfordern», sagt Katanaev. Stattdessen beschloss das Team zu prüfen, ob sich ein bereits zugelassenes Medikament finden liesse, das wirken könnte.

Alte Medikamente für neue Zwecke einzusetzen, ist kein völlig neues Konzept. Viele der bekanntesten Medikamente, etwa GLP-1-Präparate gegen Adipositas oder Viagra gegen erektile Dysfunktion, wurden ursprünglich für andere Zwecke getestet oder zugelassen.

Doch bei seltenen Krankheiten stösst das Konzept zunehmend auf Interesse. Von den rund 7000 seltenen Krankheiten gibt es nur bei 6% eine zugelassene Behandlung. Zwar leben weltweit rund 300 Millionen Menschen mit einer seltenen Krankheit, doch jede einzelne davon betrifft nur eine kleine Zahl von ihnen.

«Bei seltenen Krankheiten lässt sich der übliche Prozess der Medikamentenentwicklung nicht anwenden, weil er zu lange dauert und zu teuer ist», erklärt Katanaev. «Er ergibt nur Sinn, wenn der Markt gross genug ist.»

Einen anderen Weg finden

Regulatorische Anreize wie beschleunigte Zulassungsverfahren und längere Exklusivitätsfristen haben grosse Pharmaunternehmen dazu bewogen, in die Entwicklung von Medikamenten gegen seltene Krankheiten zu investieren. Doch es gibt Anzeichen dafür, dass diese Investitionen zurückgehen.

Ein BerichtExterner Link des Datenanalyseunternehmens Evaluate schätzt, dass der Anteil der Medikamentenkandidaten für seltene Krankheiten von 30% im Jahr 2027 auf 22% im Jahr 2032 sinken wird. Die Autor:innen führen dies auf das wachsende Interesse der grossen Pharmaunternehmen an weit verbreiteten Krankheiten wie Adipositas zurück.

«Wir brauchen andere Ansätze», sagt Katanaev. «Die Wirkstoff-Neupositionierung (‹Drug Repurposing›) ist eine Abkürzung, die in relativ kurzer Zeit und mit relativ geringem Investment zu einem Medikament führen kann.»

Grosse Fortschritte im Verständnis der Genetik erleichtern es Universitätslabors wie jenem von Katanaev, Mutationen zu untersuchen und zu verstehen, wie sie Krankheiten verursachen. Auch künstliche Intelligenz hilft einigen Labors, riesige Mengen molekularer Daten auszuwerten und Computermodelle zu erstellen, mit denen sich Medikamente testen lassen.

Vladimir Katanaev ist ordentlicher Professor für Zellphysiologie und Stoffwechsel an der Universität Genf. Felix Imhof 2015

Viele Labors verfügen heute über Anlagen für Hochdurchsatz-Screenings, wie sie grosse Pharmaunternehmen häufig nutzen, um neue Moleküle zu identifizieren und zu entwerfen.

Katanaevs Team nutzte dieses Verfahren, um eine Sammlung von rund 3000 in den USA zugelassenen Medikamenten zu durchsuchen und zu testen, ob sie eine Wirkung auf das Gαo-Protein haben. Dabei fiel Zink auf. Es zeigte sich, dass Zink die Funktion des mutierten Proteins teilweise wiederherstellen konnte. Katanaevs Team überprüfte diese Hypothese in Modellen mit Fliegen und Mäusen und stellte fest, dass Zink sicher und wirksam war.

Weil die Zinktherapie bereits für Morbus Wilson zugelassen ist, begannen Katanaev und Ärzt:innen der Universitätsklinik Köln – gestützt auf diese vielversprechenden präklinischen Ergebnisse – mit den ersten Tests am Menschen: einem dreijährigen Jungen mit einer GNAO1-Mutation. Kurz nach Beginn der Behandlung hatte der Junge weniger Krampfanfälle, und seine plötzlichen, ruckartigen Bewegungen hörten fast vollständig auf. Ein Jahr nach der Behandlung ist sein Zustand stabil.

Es ist zwar keine Heilung, doch die Lebensqualität des Patienten und seiner Familie hat sich deutlich verbessert. Dank einer Crowdfunding-Kampagne der deutschen GNAO1-Patient:innenorganisation testet das Kölner Team Zink nun in einer klinischen Studie an 13 Patient:innen mit GNAO1-Erkrankungen.

Inzwischen wenden sich Familien von Betroffenen aus aller Welt an Katanaevs Labor, um zu prüfen, ob derselbe Ansatz auch genutzt werden kann, um bestehende Medikamente zu identifizieren, die gegen andere seltene genetische Erkrankungen wirken könnten. Das Labor arbeitet derzeit mit einem Team von Postdoktorierenden in Genf an sechs genetischen Erkrankungen.

Wachsende Dynamik

Angesichts der Belastung der Gesundheitssysteme setzen sich immer mehr Initiativen und Patient:innengruppen dafür ein, die Nutzung bereits zugelassener Wirkstoffe für neue Indikationen voranzutreiben, insbesondere in Europa. Einige Fachleute gehen davon ausExterner Link, dass sich 75% der bestehenden Medikamente für eine andere Krankheit einsetzen liessen. Anders als manche neuen Medikamente, etwa Gentherapien mit Preisen von 2 bis 3 Millionen Dollar pro Dosis, sind viele umgenutzte Medikamente bereits patentfreie Generika. Das macht sie für Patient:innen erschwinglicher.

Horizon Europe, das auf sieben Jahre angelegte Vorzeigeprogramm der Europäischen Union zur Förderung von Forschung und Innovation, investierte 2022 über fünf Jahre hinweg 23 Millionen Euro (22 Millionen Franken) in den Aufbau einer europäischen Plattform zur Wirkstoff-Neupositionierung namens REMEDi4ALL. Die Initiative will die Entwicklung neupositionierter Therapien und den Zugang dazu beschleunigen, indem sie Fachwissen zusammenführt und die Zusammenarbeit zwischen Patient:innen, Forschenden, Kliniker:innen, Regulierungsbehörden und weiteren Beteiligten fördert.

Grosse Herausforderungen bleiben jedoch bestehen. Bei einem bestehenden Medikament, selbst einem alten, sind Zulassung und Vergütung alles andere als einfach. Zwar können neupositionierte Medikamente oft auf bereits vorhandene Sicherheitsdaten zurückgreifen und in manchen Fällen Phase-I-Studien vermeiden, doch sie müssen weiterhin klinische Tests durchlaufen, um die Wirksamkeit bei der neuen Krankheit nachzuweisen und die richtige Dosierung zu bestimmen. Zinksalze etwa, die in Apotheken als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich sind, sind deutlich niedriger dosiert als für Morbus Wilson und GNAO1-Erkrankungen erforderlich.

«Es gibt nach wie vor keinen eigenen regulatorischen Weg für die Wirkstoff-Neupositionierung, der das Verfahren straffen und beschleunigen würde», sagt Claudia Fuchs, Senior Project Managerin bei EURORDIS Rare Diseases Europe, einem Zusammenschluss von mehr als 1000 Patient:innenorganisationen für seltene Krankheiten.

Einige StudienExterner Link schätzen, dass die Umnutzung eines Medikaments vom Labor bis zu den Patient:innen immer noch rund 300 Millionen Dollar kostet und 6 bis 8 Jahre dauern kann, im Vergleich zu 10 bis 15 Jahren bei einem neuen Medikament. Katanaev ist überzeugt, dass sein Labor mit seinem Vorgehen Medikamente in 2 bis 3 Jahren und für rund 1 Million Dollar neu positionieren kann, einschliesslich klinischer Studien.

Immer mehr Eltern nehmen die Medikamentenentwicklung für extrem seltene Krankheiten ihrer Kinder selbst in die Hand. Ein Paar aus der Schweiz erzählt:

Universitätslabors fehlen oft die Ressourcen, das regulatorische Know-how und die Erfahrung in der klinischen Entwicklung, die nötig sind, um neupositionierte Medikamente durch den langen und komplexen Entwicklungsprozess zu bringen. Pharmaunternehmen könnten diese Aufgabe übernehmen, sind aber in der Regel nicht daran interessiert, alte Medikamente zu testen und zu vermarkten.

«Es fliesst viel Geld in neuartige Ansätze», sagt Fuchs. «Aber wenn es darum geht, neue Anwendungen für Generika zu finden, fehlt den Unternehmen der Anreiz.»

Ohne Industrie sind es meist Patient:innenorganisationen, die die Kosten tragen müssen – und schwierige Entscheidungen darüber treffen, wie und wo sie ihre sehr begrenzten Mittel einsetzen.

Die Wirkstoff-Neupositionierung ist dennoch kein Allheilmittel. Es gibt keine Garantie dafür, dass ein zugelassenes Medikament bei einer bestimmten Krankheit hilft. Und falls doch, ist unklar, wie stark die einzelnen Patient:innen davon profitieren.

«Wenn wir Glück haben, wie im Fall von Zink, kann die Neupositionierung ein Medikament für eine Erkrankung finden, die sonst nicht behandelbar ist und für immer unbehandelbar bleiben würde», sagt Katanaev. «Derzeit ist die herkömmliche Medikamentenentwicklung wirtschaftlich nicht machbar.»

Editiert von Virginie Mangin/ts; Übertragung aus dem Englischen: Michael Heger/cm