Un laboratorio suizo encuentra nuevas curas en medicamentos antiguos

La investigadora postdoctoral Jelena Gajić, que trabaja en el laboratorio de Katanaev, colabora con la asociación de pacientes ASNSD para reorientar el uso de medicamentos destinados al tratamiento de una enfermedad neurometabólica rara. Swissinfo

Tras revisar minuciosamente los catálogos de medicamentos autorizados en busca de nuevos tratamientos para enfermedades raras, un equipo de la Universidad de Ginebra está obteniendo cierto éxito. A medida que el interés de las empresas farmacéuticas por desarrollar medicamentos para enfermedades raras disminuye, este enfoque gana terreno.

Hace cinco años, el laboratorio de Vladimir Katanaev en la Universidad de Ginebra hizo un descubrimiento sorprendente. Vieron que las sales de zinc, ampliamente disponibles —y aprobadas en 1997 en EE. UU. para tratar un trastorno metabólico llamado enfermedad de Wilson—, también podían tratar un trastorno raro y potencialmente mortal causado por una mutación en el gen GNAO1.

El gen GNAO1 es un gen localizado en el cromosoma 16 que está encargado de codificar una pequeña parte de unas proteínas (G-proteínas) que son de vital importancia para transmitir señales neuronales. Actúa como un interruptor molecular, se activa y desactiva para evitar que las neuronas se vuelvan demasiado activas o demasiado inactivas. Las mutaciones en el gen GNAO1 —que afectan a unas 400 personas en todo el mundo— provocan convulsiones, retrasos en el desarrollo y problemas de movimiento. Y es habitual que las personas afectadas también sufran otras patologías, como discapacidad intelectual, problemas respiratorios o afasia, entre otras.

Las primeras mutaciones del gen GNAO1 no se identificaron hasta 2013, pero Katanaev, profesor de Fisiología Celular y Metabolismo, ya llevaba casi 20 años estudiando las G proteínas. Así, cuando los padres de niños diagnosticados con trastornos relacionados con el gen GNAO1 —para los que no hay ningún tratamiento autorizado— empezaron a buscar expertos, se toparon con la investigación de Katanaev.

Gracias a unos 175.000 francos (215.000 dólares) aportados por fundaciones y asociaciones de pacientes, Katanaev y su equipo pudieron descubrir cómo las mutaciones alteran las G proteínas y provocan la enfermedad. El equipo descubrió que las mutaciones patógenas desplazan un único aminoácido, la glutamina 205, de su posición, y esto altera la actividad de la GTPasa (el mecanismo de desactivación).

Con esta nueva información sobre la proteína, el equipo de Katanaev se preguntó si habría alguna forma de restaurar la proteína disfuncional. La idea de desarrollar un nuevo fármaco les resultaba abrumadora. Se estima que se necesitan entre 1.000 y 2.000 millones de dólares (entre 810 millones y 1.600 millones de francos suizos) y una década o más para desarrollar y comercializar un fármaco. El laboratorio no disponía de la financiación necesaria para descubrir o crear una molécula totalmente nueva y llevar a cabo todos los pasos para hacerla llegar a los pacientes.

«Supondría una inversión demasiado elevada, dado el reducido tamaño de la población de pacientes», dice Katanaev. En vez de esto, el equipo decidió averiguar si podían encontrar un fármaco ya autorizado que pudiera funcionar.

Adaptar fármacos antiguos no es un concepto totalmente nuevo. Muchos de los medicamentos más populares, como los GLP-1 para la obesidad o el Viagra para la disfunción eréctil, se probaron o aprobaron originalmente para otros fines.

El concepto ha empezado a suscitar mayor interés en el ámbito de las enfermedades raras —un conjunto de unas 7.000 enfermedades raras, de las cuales solo el 6 % tiene un tratamiento autorizado—. Aunque en el mundo hay unos 300 millones de personas que padecen una enfermedad rara, cada una de estas enfermedades solo afecta a un reducido número de personas.

«El proceso habitual de descubrimiento de fármacos no se puede aplicar a las enfermedades raras porque es demasiado largo y caro. Solo tiene sentido si el mercado es lo suficientemente grande», reconoce Katanaev.

Buscar otra vía

Los incentivos normativos, como las aprobaciones por vía rápida y una mayor exclusividad, han contribuido a animar a las grandes empresas farmacéuticas a invertir en el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras, pero hay indicios de que la inversión está disminuyendo.

Un informeEnlace externo de la empresa de inteligencia de datos Evaluate estima que la proporción de candidatos a fármacos para enfermedades raras descenderá del 30 % en 2027 al 22 % en 2032. Quienes han realizado el informe sostienen que esto refleja el creciente interés de las grandes empresas farmacéuticas por enfermedades de gran prevalencia, como la obesidad.

«Necesitamos otros enfoques. Adaptar fármacos es un atajo que puede permitir obtener un medicamento en un plazo relativamente corto y con una inversión relativamente baja», apunta Katanaev.

Los enormes avances en comprender la genética están facilitando que laboratorios académicos como el de Katanaev investiguen las mutaciones y cómo estas provocan enfermedades. La inteligencia artificial también está ayudando a algunos laboratorios a dar sentido a enormes cantidades de datos moleculares y a crear modelos informáticos para probar fármacos.

Ahora muchos laboratorios cuentan con instalaciones de cribado de alto rendimiento que las grandes empresas farmacéuticas utilizan para identificar y diseñar nuevas moléculas.

Vladimir Katanaev es catedrático de fisiología celular y metabolismo en la Universidad de Ginebra. Felix Imhof 2015

El equipo de Katanaev utilizó este proceso para analizar una biblioteca de unos 3.000 fármacos aprobados en EE. UU. y los sometió a pruebas para comprobar si mostraban alguna actividad sobre las G proteínas. Fue entonces cuando apareció el zinc. La prueba demostró que el zinc podía restaurar parcialmente la función de la proteína mutada. El equipo de Katanaev comprobó la hipótesis en modelos de mosca y ratón y comprobó que era segura y eficaz.

Con estos resultados preclínicos prometedores y dado que la terapia con zinc ya está aprobada para la enfermedad de Wilson, Katanaev y un equipo médico del Hospital Universitario de Colonia, en Alemania, iniciaron los primeros ensayos en humanos con un niño de tres años que presentaba una mutación en el gen GNAO1. Poco después de iniciar el tratamiento, el niño tuvo menos convulsiones y sus movimientos bruscos y espasmódicos cesaron casi por completo. El estado del niño se mantiene estable un año después del tratamiento.

Aunque no es una cura, la calidad de vida del paciente y de su familia ha mejorado drásticamente. Gracias a una campaña de financiación colectiva que organizó la asociación alemana de pacientes con GNAO1, el equipo de Colonia ahora está probando el zinc en un ensayo clínico con 13 pacientes que tienen trastornos relacionados con el gen GNAO1.

Familias de pacientes de todo el mundo se están poniendo en contacto con el laboratorio de Katanaev para ver si pueden aplicar el mismo enfoque para identificar fármacos ya existentes que resulten eficaces contra otros trastornos genéticos raros. El laboratorio actualmente trabaja en seis de ellos con un equipo posdoctoral de investigación en Ginebra.

Un impulso cada vez mayor

Con los sistemas sanitarios sometidos a una gran presión, un número cada vez mayor de iniciativas y grupos de pacientes están trabajando para impulsar la adaptación de medicamentos, especialmente en Europa. Hay quien creeEnlace externo que el 75 % de los medicamentos existentes podrían reutilizarse para tratar otra afección. A diferencia de algunos medicamentos nuevos, como las terapias génicas, que han alcanzado precios de entre 2 y 3 millones de dólares por dosis, muchos de los medicamentos adaptados ya son genéricos sin patente, lo que significa que para quienes los necesitan resultan más asequibles.

En 2022, «Horizonte Europa», el programa insignia de la Unión Europea para financiar la investigación y la innovación con una duración de siete años, invirtió 23 millones de euros (22 millones de francos suizos) a lo largo de cinco años para crear una plataforma europea, denominada REMEDi4ALL, para reutilizar o adaptar medicamentos. La iniciativa pretende acelerar el desarrollo y el acceso a terapias reutilizadas, reuniendo conocimientos especializados y fomentando la colaboración entre pacientes, equipos investigadores, clase médica, organismos reguladores y otras partes interesadas.

No obstante, sigue habiendo grandes retos. En el caso de un medicamento ya existente, incluso uno antiguo, la aprobación reglamentaria y el reembolso no son sencillos. Aunque, a menudo, los medicamentos reorientados pueden aprovechar los datos de seguridad existentes y, en algunos casos, evitar los ensayos de fase I, para demostrar su eficacia en la nueva enfermedad y determinar la dosis correcta deben someterse a algunas pruebas clínicas. Las sales de zinc presentes en las farmacias como complemento alimenticio, por ejemplo, tienen una dosis mucho menor que la necesaria para la enfermedad de Wilson y los trastornos relacionados con el gen GNAO1.

«Todavía no hay una vía regulatoria específica para adaptar medicamentos que agilice y acelere el proceso», afirma Claudia Fuchs, directora sénior de proyectos de EURORDIS Rare Diseases Europe, una alianza de más de mil organizaciones de pacientes con enfermedades raras.

Algunos estudiosEnlace externo estiman que readaptar un medicamento puede seguir costando alrededor de 300 millones de dólares y llevar entre 6 y 8 años desde el laboratorio hasta el paciente, frente a los 10-15 años que un medicamento nuevo requiere. Katanaev cree que el flujo de trabajo de su laboratorio puede permitir reconvertir medicamentos en un plazo de 2 a 3 años por alrededor de 1 millón de dólares, incluidos los ensayos clínicos.

Los laboratorios académicos suelen carecer de los recursos, los conocimientos normativos y la experiencia en desarrollo clínico necesarios para llevar adelante los medicamentos reconvertidos a lo largo del prolongado y complejo proceso de desarrollo. Las empresas farmacéuticas podrían encargarse de ello, aunque por lo general no les interesa probar y comercializar medicamentos antiguos.

«Se está invirtiendo mucho en enfoques novedosos. Pero cuando se trata de encontrar nuevos usos para los genéricos, las empresas no tienen ningún incentivo», indica Fuchs.

Sin la participación de la industria, son sobre todo las asociaciones de pacientes las que tienen que correr con los gastos y tomar decisiones difíciles sobre cómo y dónde invertir sus limitados fondos.

Adaptar medicamentos sigue sin ser una solución milagrosa. No hay garantía de que un medicamento autorizado resulte eficaz para una enfermedad. Y, si lo es, tampoco se sabe en qué medida se beneficiará cada paciente.

«Si tenemos suerte, como ocurrió con el zinc, adaptar puede permitir encontrar un medicamento para una enfermedad que, de otro modo, no tendría tratamiento y seguiría sin tenerlo nunca. En este momento, desde el punto de vista económico, el desarrollo tradicional de fármacos no es viable», afirma Katanaev.

Artículo editado por Virginie Mangin y adaptado por Lupe Calvo y revisado por Patricia Islas.