Как в Швейцарии ищут новое применение старым лекарствам

Елена Гайич (Jelena Gajić) поддерживает объединение семей, дети в которых страдают дефицитом аспарагинсинтетазы — редким нейрометаболическим заболеванием. Вместе они ищут уже существующие препараты, которые можно было бы использовать для лечения этой болезни. Swissinfo

В Женевском университете изучают библиотеки уже зарегистрированных препаратов: там среди старых лекарств ищут вещества, способные помочь пациентам с редкими заболеваниями. Такой подход называется репрофилированием. Интерес к нему увеличивается во всём мире, особенно сейчас, когда фармацевтические компании уже не так охотно, как раньше, вкладываются в разработку препаратов от редких заболеваний.

Пять лет назад в Женеве лаборатория под руководством Владимира Катанаева сделала неожиданное открытие. Оказалось, что обычные соли цинка, давно применяемые при болезни Вильсона-Коновалова (редкое наследственное заболевание, при котором медь не выводится из организма, а накапливается в печени, мозге и даже роговице глаз), могут быть полезны и при другом расстройстве: редком и опасном для жизни заболевании, вызванном мутацией в гене GNAO1. Ген GNAO1 отвечает за производство белка Gαo. Это один из важнейших регуляторов передачи сигналов в мозге.

Его можно представить себе как своего рода молекулярный переключатель: он то включает, то выключает сигнал и тем самым не даёт нейронам работать ни слишком активно, ни слишком слабо. Когда в гене GNAO1 возникают мутации, этот механизм начинает давать сбои. У пациентов появляются эпилептические приступы, задержка развития и двигательные нарушения. В мире известно всего около 400 человек с такими мутациями. Впервые их научно описали только в 2013 году, но сам белок Gαo Владимир Катанаев, профессор Женевского университета и специалист в области клеточной физиологии и метаболизма, изучал к тому времени уже почти два десятка лет.

Поэтому, когда родители детей с GNAO1-ассоциированными заболеваниями начали искать хоть каких-то специалистов, способных им помочь, они закономерно вышли на его исследования. К настоящему времени разные фонды и организации, защищающие интересы пациентов, выделили лаборатории Владимира Катанаева при Женевском университете примерно 215 000 долларов. На эти деньги его команда смогла разобраться, что именно происходит с белком Gαo при таком заболевании. Оказалось, что из-за мутации в белке смещается один из его ключевых участков, и он больше не может нормально выполнять роль молекулярного выключателя. Сигнал внутри нервной клетки вовремя не гаснет, работа нейронов выходит из равновесия — отсюда эпилептические приступы, задержка развития и двигательные нарушения.

Если говорить совсем точно, мутация затрагивает участок белка, связанный с глутамином в позиции 205: именно он важен для механизма, который помогает Gαo выключать сигнал. Но куда важнее другое: поняв это, учёные столкнулись с главным вопросом — можно ли вернуть повреждённый белок в нормальное состояние? Создавать новое лекарство с нуля? Для университетской лаборатории это нереально. Разработка препарата и его вывод на рынок, по разным оценкам, стоят от 1 до 2 млрд долларов, а весь процесс занимает до 10 лет или даже больше. У лаборатории Катанаева не было ни ресурсов, ни времени для поиска или создания совершенно нового действующего вещества. «Численность группы пациентов с такими мутациями слишком невелика, а создание совершенно нового лекарства потребовало бы слишком больших инвестиций», — говорит Владимир Катанаев.

Ученые из Женевы пошли другим путем

Поэтому его команда пошла другим путём и решила посмотреть, нет ли среди уже одобренных препаратов такого, который мог бы оказаться полезным и при GNAO1-ассоциированном заболевании. Идея использовать по-новому старые лекарства не нова. Многие известные препараты сначала создавали или испытывали для совсем иных целей. Так было, например, с препаратами класса GLP-1, которые сегодня применяют при ожирении, или же с виагрой: её действующее вещество силденафил изначально изучали как возможное средство от стенокардии, но в итоге препарат стал всемирно популярен прежде всего как средство от эректильной дисфункции. Сегодня в мире известно около 7 000 редких заболеваний, с ними живут примерно 300 млн человек. Но каждое отдельное заболевание встречается у очень небольшого числа пациентов. Поэтому обычная логика фармацевтического рынка здесь часто не работает.

Владимир Катанаев, профессор клеточной физиологии и метаболизма Женевского университета. Felix Imhof 2015

«При лечении редких заболеваний нельзя использовать стандартный путь поиска и разработки лекарств: это слишком долго и слишком дорого, — говорит Владимир Катанаев. — Такой путь имеет смысл только тогда, когда рынок достаточно велик». Так что же делать? Власти многих стран уже пытались сделать разработку лекарств от редких заболеваний более привлекательной для крупных фармацевтических компаний. Для таких препаратов вводили ускоренную регистрацию и более долгую патентную защиту: в течение определённого срока другие компании не имели права выводить на рынок аналогичное средство для лечения того же заболевания. Какое-то время это помогало привлекать инвестиции, но сейчас появляются признаки того, что интерес бизнеса к этой сфере снова снижается.

По оценке Evaluate, лондонской аналитической компании, специализирующейся на фармацевтическом рынке, доля препаратов-кандидатов для лечения редких заболеваний может сократиться с 30% в 2027 году до 22% в 2032 году. Это не академический прогноз, а отраслевая коммерческая аналитика. Авторы доклада связывают снижение интереса бизнеса к редким заболеваниям с изменением приоритетов: крупные фармкомпании сегодня всё чаще переключаются на массовые рынки с гарантией прибыли и на особенно востребованные препараты, например для терапии ожирения. «В такой ситуации нам нужны другие подходы», — говорит Владимир Катанаев.

По его словам, репрофилирование лекарств позволяет заметно сократить путь от лаборатории до пациента. Подходящий препарат, возможно, уже где-то существует, поэтому быстрее и дешевле найти новое применение старому лекарству, чем создавать с нуля новое действующее вещество. Свою роль играют и современные достижения в области генетики: сегодня учёные гораздо лучше понимают, как работают мутации и почему они вызывают ту или иную болезнь. Не стоит сбрасывать со счетов и искусственный интеллект.

На первом этапе он помогает быстро просматривать огромные массивы данных и подсказывать, какие вещества теоретически могут быть пригодны для терапии редких болезней. Но затем всё равно требуется работа в лаборатории. Учёные берут клетки, в которых есть нужный белок или нужная мутация, и по очереди тестируют разные препараты. Если после добавления какого-то вещества клетка начинает вести себя ближе к норме, то это вещество становится кандидатом для дальнейших исследований. Так можно быстро перебрать не одно-два лекарства, а тысячи уже известных препаратов. Именно этим путём пошла и команда Владимира Катанаева.

«Сначала на мышах, потом на ребёнке»

Учёные взяли библиотеку примерно из примерно трёх тысяч препаратов и проверили, воздействует ли хоть один из них на белок Gαo. Так они вышли на цинк. Тесты показали, что соли цинка способны частично восстановить работу мутировавшего белка. Эту гипотезу проверили на мухах и мышах: результат оказался обнадёживающим. После этого лаборатория Владимира Катанаева вместе с медиками Университетской клиники Кёльна (Universitätsklinikum Köln) провела первое испытание на человеке — трёхлетнем мальчике с мутацией гена GNAO1. В итоге у ребёнка стало заметно меньше эпилептических приступов, а внезапные судороги почти полностью прекратились, тем не менее, официально одобренного лечения для таких пациентов пока не существует.

Через год после начала терапии его состояние оставалось стабильным. Это ещё не исцеление в полном смысле слова, но качество жизни самого ребёнка и его семьи резко улучшилось. Сейчас кёльнская команда проверяет терапию цинком уже на 13 пациентах с GNAO1-ассоциированными заболеваниями. Деньги на эти тесты удалось собрать благодаря краудфандинговой кампании. К лаборатории Катанаева уже обращаются семьи пациентов из самых разных стран. Они хотят понять, можно ли тем же способом найти среди давно существующих препаратов средства и от других редких генетических заболеваний. Сейчас его лаборатория работает сразу по шести таким заболеваниям.

Репрофилирование лекарств может стать многообещающим подходом в ситуации, когда проблемы с финансированием здравоохранения нарастают как снежный ком. Особые надежды возлагают на этот метод в Европе. Некоторые эксперты даже полагают, что новое применение могут найти до 75% старых препаратов. Новейшая генная терапия может стоить 2–3 млн долларов за одну дозу, тогда как многие препараты, подходящие для репрофилирования, уже не охраняются патентами, а значит, потенциально могут быть гораздо доступнее для пациентов.

В 2022 году Horizon Europe, программа Европейского союза по финансированию исследований и инноваций, выделила на создание европейской платформы по репрофилированию лекарств REMEDi4ALL 23 млн евро. Но всё не так просто: серьёзных препятствий на этом пути по-прежнему много. Препарат может быть давно известен, но получить разрешение на его применение при новом заболевании, а тем более добиться, чтобы такую терапию покрывала медицинская страховка, — это уже совсем другой вопрос. Применение репрофилированных препаратов часто позволяет обойтись без первой фазы клинических испытаний, в рамках которой обычно проверяют безопасность действующего вещества.

«Могло бы вообще не дойти до рынка»

Но эффективность старого препарата при новом заболевании всё равно нужно доказывать. Кроме того, необходимо определить правильную дозировку. Например, соли цинка продаются в аптеках как пищевая добавка, но в таких добавках дозы гораздо ниже тех, которые нужны при лечении болезни Вильсона или GNAO1-ассоциированных заболеваний. «В этой области до сих пор нет отдельной официальной процедуры, которая позволяла бы упростить и ускорить весь процесс», — говорит Клаудия Фукс (Claudia Fuchs), старший менеджер организации EURORDIS Rare Diseases Europe, объединения более чем тысячи организаций защиты интересов пациентов, работающих в сфере редких заболеваний.

По некоторым оценкам, даже поиск нового применения для старого препарата всё равно может стоить около 300 млн долларов, а весь путь от лаборатории до пациента может занимать до 6–8 лет. При этом Владимир Катанаев считает, что схема, разработанная в его лаборатории, позволяет находить новое применение уже известным препаратам за 2–3 года и примерно за 1 млн долларов, включая клинические испытания. Академическим лабораториям, таким как эта лаборатория, часто не хватает ресурсов, знания правовых процедур и опыта клинической работы.

Теоретически этим могли бы заниматься крупные фармацевтические компании. Но старые лекарственные препараты им обычно неинтересны. «Фармацевтический бизнес охотно вкладывается в новые препараты, — говорит Клаудия Фукс. — Но искать новое применение старым препаратам ему, как правило, экономически невыгодно». Все расходы в такой ситуации чаще всего ложатся на организации защиты интересов пациентов с их весьма ограниченными бюджетами. И тогда возникает вопрос: какого пациента с какой редкой болезнью поддержать, а кому отказать?

Разумеется, никто не гарантирует, что среди уже зарегистрированных препаратов как по мановению волшебной палочки найдётся средство для конкретного редкого заболевания. И даже если такое средство найдётся, заранее всё равно не ясно, насколько оно поможет отдельному пациенту. Но иногда учёным везёт — как это произошло с цинком. В таких случаях, подчёркивает Владимир Катанаев, репрофилирование даёт шанс получить лекарство уже сейчас, а не ждать десятилетиями появления нового вещества, которое из-за отсутствия интереса со стороны крупной фарминдустрии могло бы вообще никогда не дойти до рынка.

Перевод с английского. Русскоязычная версия под редакцией НК, ИП, АП.